Биденза (Энзалутамид) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 160 Миллиграмм
Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида
Ингибиторы CYP2C8
Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя АUС энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmax энзалутамида уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, АUС увеличилась на 77%, в то время как Сmax снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день.
Ингибиторы CYP3A4
Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Cmax не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27%, тогда как Cmax снова осталась без изменений. При совместном применении Бидензы с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Индукторы фермента CYP2C8 и CYP3A4
После перорального приема среднего индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4, рифампина (600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами, AUC энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37%, в то время как показатель Cmax не менялась. При назначении препарата Биденза одновременно с индукторами фермента CYP2C8 и CYP3A4 корректировка дозы не требуется.
Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов
Индукция ферментов
Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиками. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGTs - ферменты, конъюгирующие глюкурониды). Также возможна индукция некоторых переносчиков, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).
Исследования in vivo показывают, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов CYP у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. Существуют данные, что у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы энзалутамид (160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м2 методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель Cmax снизился на 4% [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11].
Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов.
К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь:
- анальгетики (например, фентанил, трамадол)
- антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
- противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)
- антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
- нейролептики (например, галоперидол)
- антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел)
- бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)
- блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
- сердечные гликозиды (например, дигоксин)
- кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)
- антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)
- снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)
- иммунодепрессант (например, такролимус)
- ингибитор протонной помпы (например, омепразол)
- статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)
- тиреоидные средства (например, левотироксин)
Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.
Субстраты CYP1А2 и CYP2C8
Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Сmax кофеина (субстрата CYP1А2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время, как Сmax снизилась на 18 %. AUC или Сmax кофеина уменьшились на 11% и 4% соответственно. Если субстрат CYP1А2 или CYP2C8 применяют совместно с Бидензой, корректировка дозы не требуется.
Субстраты P-гликопротеина
Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренное ингибирующее действие энзалутамида в условиях стационара на P-гликопротеин наблюдалось в исследовании у пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу субстрата P-гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение сопровождалось по меньшей мере 55 дней с однократным ежедневным приемом 160 мг энзалутамида). AUC и Cmax дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для P-гликопротеина (например колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин) следует применять с осторожностью при одновременном применении с Бидензой и может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.
Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), переносчика органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчика органических катионов человека 1 (OCT1)
В стационарных условиях энзалутамид не вызывал клинически значимых изменений воздействия на субстрат белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное применение в течение по крайней мере 55 дней с частотой приема один раз в день в дозе 160 мг энзалутамида). AUC розувастатина снизилась на 14%, в то время как Cmax увеличилась на 6%. При одновременном применении субстрата BCRP с Бидензой коррекция дозы не требуется.
Основываясь на данных in vitro, нельзя исключать ингибирования MRP2 (в кишечнике), а также переносчика органических анионов 3 (OAT3) и переносчика органических катионов 1 (OCT1) (системно). Теоретически индукция этих переносчиков также возможна и конечный эффект в настоящее время неизвестен.
Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT
Ввиду того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует проводить тщательную оценку одновременного приема энзалутамида с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы Ia (например, хинидин, дизопирамид) или группы III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.
Влияние пищи на воздействие энзалутамида
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Бидензу можно применять независимо от приема пищи.
Специальные предупреждения
Риск развития судорог
Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог. Решение о продолжении лечения у пациентов, у которых развивается приступ, следует рассматривать в каждом конкретном случае.
Синдром задней обратимой энцефалопатии
В ходе применения пациентами энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Биденза при подтвержденном диагнозе.
Вторичный эпизод первичного злокачественного новообразования
В ходе клинических исследований сообщалось о случаях вторичного эпизода первичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших энзалутамид. В клинических исследованиях 3 фазы наиболее частыми случаями, о которых сообщалось у пациентов, получавших энзалутамид, и чаще, чем плацебо, являлись рак мочевого пузыря (0,3%), аденокарцинома толстой кишки (0,2%), переходно-клеточный рак (0,2%) и злокачественная меланома (0,2%).
Пациентам следует незамедлительно обратиться к врачу, если во время лечения энзалутамидом они замечают признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопическую гематурию или другие симптомы, такие как дизурия или позывы к мочеиспусканию.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение Бидензой, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств.
Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих ферментов или переносчиков, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности и концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО).
Почечная недостаточность
С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.
Тяжелая печеночная недостаточность
Увеличение периода полувыведения лекарственного средства наблюдается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что возможно связано с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Тем не менее может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов.
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания
Известно, что в исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении энзалутамида таким пациентам.
Андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT
Перед началом терапии энзалутамидом врач оценивает соотношения риска и пользы с учетом вероятности трепетания/мерцания желудочков у пациентов с наличием в анамнезе случаев удлинения интервала QT или факторов риска его возникновения, а также у пациентов, получающих комплексную терапию, включающую препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT.
Применение во время курса химиотерапии
Безопасность и эффективность одновременного применения энзалутамида во время курса цитотоксической химиотерапии не установлена. Одновременный прием энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела; тем не менее, нельзя исключать увеличение частоты развития нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.
Тяжелые кожные реакции
При лечении энзалутамидом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона, который может быть опасен для жизни или привести к летальному исходу.
Во время назначения препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах кожных реакций, а также пройти тщательный мониторинг на предмет их развития.
При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, энзалутамид следует немедленно отменить и рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (при необходимости).
Реакции гиперчувствительности
При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, которые проявлялись симптомами, включая, но не ограничиваясь, сыпь, отек лица, языка, губ или глотки.
Биденза в качестве монотерапии у пациентов с биохимическим рецидивирующим (БКР) неметастатическим гормоночувствительным раком простаты (нмГЧРП) высокого риска
Результаты исследования EMBARK показывают, что энзалутамид в качестве монотерапии и в сочетании с андрогендепривационной терапией не является эквивалентным вариантом лечения у пациентов с биохимическим рецидивирующим неметастатическим гормоночувствительным раком простаты высокого риска. Энзалутамид в сочетании с андрогендепривационной терапией считается предпочтительным вариантом лечения, за исключением случаев, когда добавление андрогендепривационной терапии может привести к неприемлемой токсичности или риску.
Вспомогательные вещества
Данный лекарственный препарат содержит в одной таблетке натрия кроскармеллозу, и общее содержание натрия в разовой дозе препарата в количестве менее 1 ммоль (23 мг), т.е. «практически не содержит натрия». С осторожностью назначать лицам, соблюдающим бессолевую диету.
Женщины с детородным потенциалом
Нет никаких данных о применении энзалутамида во время беременности, этот лекарственный препарат не предназначен для применения у женщин детородного возраста, так как может причинить вред нерожденному ребенку или потенциальную потерю беременности, если его принимают беременные женщины.
Контрацепция для мужчин и женщин
Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом, требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026613 от 21.08.2025.