Бидифоа (Ленватиниб) · Капсулы 10 Миллиграмм
Влияние других лекарственных средств на ленватиниб
Химиотерапевтические агенты
Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не оказывает существенного влияния на фармакокинетику любого из этих трех агентов.
Влияние ленватиниба на другие лекарственные средства
Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у онкологических больных показало, что концентрации мидазолама в плазме (чувствительный субстрат CYP3A и Pgp) не изменялись в присутствии ленватиниба. Поэтому не ожидается значительного межлекарственного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4/Pgp.
Оральные контрацептивы
В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов, следовательно женщинам, использующим пероральные гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод.
Специальные предупреждения
Гипертония
Сообщалось об артериальной гипертензии у пациентов, получавших ленватиниб, обычно возникающей в начале курса лечения. Перед началом лечения ленватинибом следует тщательно контролировать артериальное давление (АД), и, если известен факт, что пациенты страдают артериальной гипертензией, они должны получать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение как минимум 1 недели до начала лечения ленватинибом. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой артериальной гипертензии, включая расслоение аорты. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии важны для сведения к минимуму необходимости прерывания и снижения дозы ленватиниба. Прием антигипертензивных препаратов следует начинать сразу после подтверждения повышения АД. АД следует контролировать через 1 неделю после начала лечения ленватинибом, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а в последующем ежемесячно. Выбор антигипертензивного лечения индивидуален в зависимости от клинической картины пациента и соответствует стандартной медицинской практике. У субъектов с АД в пределах нормы монотерапию одним из классов антигипертензивных средств следует начинать при появлении повышенного АД. Для тех пациентов, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, доза текущего препарата может быть увеличена, если это целесообразно, или следует добавить один или несколько агентов другого класса антигипертензивных средств. При необходимости терапию при артериальной гипертензии проводят согласно таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по лечению артериальной гипертензии
Уровень артериального давления (АД)
Рекомендуемые действия
Систолическое АД ≥140 мм рт.ст. до <160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. до <100 мм рт.ст.
Продолжать прием ленватиниба и начать антигипертензивную терапию, если она еще не началась
ИЛИ
Продолжить прием ленватиниба и увеличить дозу текущей антигипертензивной терапии или начать дополнительную гипотензивную терапию.
Систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию
1. Отказаться от приема ленватиниба
2. Когда систолическое АД ≤150 мм рт.ст., диастолическое АД ≤95 мм рт.ст. и пациент получает стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 48 часов, возобновите прием ленватиниба в сниженной дозе.
Угрожающие жизни последствия (злокачественная гипертензия, неврологический дефицит или гипертонический криз)
Требуется оперативное вмешательство. Прекратить прием ленватиниба и назначить соответствующее лечение.
Аневризмы и расслоения артерий
Применение ингибиторов пути VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед назначением ленватиниба этот риск следует тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.
Протеинурия
Сообщалось о протеинурии у пациентов, получавших ленватиниб, обычно возникающей в начале курса лечения. Необходимо регулярно контролировать содержание белка в моче. При обнаружении протеинурии с помощью тест-полосок мочи ≥2+ может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема препарата. Сообщалось о случаях нефротического синдрома у пациентов, принимавших ленватиниб. Прием ленватиниба следует прекратить в случае развития нефротического синдрома.
Гепатотоксичность
При ДРЩЖ побочные реакции со стороны печени, наиболее часто встречающиеся у пациентов, получавших ленватиниб, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в крови. Сообщалось о печеночной недостаточности и остром гепатите (<1%) у пациентов с ДРЩЖ, получавших ленватиниб. Случаи печеночной недостаточности, как правило, регистрировались у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени.
У пациентов с ГЦР, получавших ленватиниб в исследовании REFLECT, нежелательные реакции со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (включая летальные реакции), регистрировались с большей частотой по сравнению с пациентами, получавшими сорафениб. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью и/или более выраженной опухолью печени на исходном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Печеночная энцефалопатия также чаще встречалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Примерно половина случаев печеночной недостаточности и одна треть случаев печеночной энцефалопатии были зарегистрированы у пациентов с прогрессирующим заболеванием.
Данные о пациентах с ГЦР с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) очень ограничены, и в настоящее время нет доступных данных о пациентах с ГЦР с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Поскольку ленватиниб в основном выводится путем метаболизма в печени, ожидается увеличение экспозиции у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.
При раке эндометрия нежелательные реакции со стороны печени, наиболее часто встречающиеся у пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, включали повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Сообщалось о печеночной недостаточности и гепатите (<1%) у пациентов с раком эндометрия, получавших ленватиниб и пембролизумаб.
Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Перед началом лечения следует контролировать функциональные пробы печени, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а затем ежемесячно во время лечения. Пациентов с ГЦР следует контролировать на предмет снижения функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае гепатотоксичности может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема.
Почечная недостаточность и нарушения
Сообщалось о почечной недостаточности и нарушении функции почек у пациентов, получавших ленватиниб. Основным выявленным фактором риска была дегидратация и/или гиповолемия из-за желудочно-кишечной токсичности. Следует активно контролировать желудочно-кишечную токсичность, чтобы снизить риск развития почечной недостаточности или нарушения функции почек. Может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема.
Если у пациентов имеется тяжелая почечная недостаточность, следует скорректировать начальную дозу ленватиниба.
Диарея
Часто сообщалось о диарее у пациентов, получавших ленватиниб, обычно возникающей в начале курса лечения. Необходимо немедленно начать медикаментозное лечение диареи, чтобы предотвратить обезвоживание. Прием ленватиниба следует прекратить в случае сохранения диареи 4 степени, несмотря на медикаментозное лечение.
Сердечная дисфункция
Сообщалось о сердечной недостаточности (<1%) и снижении фракции выброса левого желудочка у пациентов, получавших ленватиниб. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет клинических симптомов или признаков сердечной декомпенсации, поскольку может потребоваться прерывание дозы, корректировка или отмена препарата.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)
Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES), также известном как синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), у пациентов, получавших ленватиниб (<1%). PRES — это неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, изменением психической функции, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями. Возможна гипертония от легкой до тяжелой степени. Необходима магнитно-резонансная томография для подтверждения диагноза PRES. Следует принимать соответствующие меры для контроля артериального давления. У пациентов с признаками или симптомами PRES может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема препарата.
Артериальные тромбоэмболии
У пациентов, получавших ленватиниб, сообщалось об артериальных тромбоэмболиях (нарушении мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаке и инфаркте миокарда). Ленватиниб не изучался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в течение предыдущих 6 месяцев, следовательно его следует применять с осторожностью у данной группы лиц. Решение о лечении следует принимать на основе оценки соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента. Прием ленватиниба следует прекратить после возникновения артериального тромбоза.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ленватиниба и в течение одного месяца после прекращения лечения. В настоящее время неизвестно, увеличивает ли ленватиниб риск тромбоэмболических осложнений при сочетании с пероральными контрацептивами.
Кровотечение
Серьезные кровотечения, связанные с опухолью, включая геморрагические события со смертельным исходом, имели место в ходе клинических исследований и были зарегистрированы в пострегистрационный период. В пострегистрационном наблюдении серьезные и фатальные кровоизлияния в сонные артерии чаще наблюдались у пациентов с анапластической карциномой щитовидной железы (АКЩЖ), чем с ДРЩЖ или другими типами опухолей. Следует учитывать степень инвазии/инфильтрации опухолью крупных кровеносных сосудов (например, сонных артерий) из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом. Некоторые случаи кровотечения возникали вторично из-за уменьшения опухоли и образования свищей, например, трахеопищеводных свищей. Сообщалось о случаях фатального внутричерепного кровоизлияния у некоторых пациентов с метастазами в головной мозг или без них. Сообщалось также о кровотечениях в других областях, кроме головного мозга (например, в трахее, в абдоминальной области, в легких). Сообщалось об одном смертельном случае кровоизлияния в опухоль печени у пациента с ГЦР.
Скрининг и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода у пациентов с циррозом печени следует проводить в соответствии со стандартами медицинской помощи до начала лечения ленватинибом.
В случае кровотечения может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема (см. таблицу 4).
Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей
Сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях или свищах у пациентов, получавших ленватиниб. В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта и свищи возникали у пациентов с факторами риска, такими как предшествующая операция или лучевая терапия. В случае перфорации желудочно-кишечного тракта или свищей может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема.
Свищ не связанный с ЖКТ
Пациенты могут подвергаться повышенному риску развития свищей при лечении ленватинибом. Случаи образования или расширения свищей, которые затрагивают другие области тела, кроме желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и в пострегистрационный период (например, в область трахеи, трахеопищеводные, пищеводные, кожные свищи, свищи женских половых путей). Кроме того, сообщалось о пневмотораксе с явными признаками бронхоплеврального свища и без него. Некоторые сообщения о свищах и пневмотораксе были связаны с регрессией или некрозом опухоли. Факторами риска могут быть предшествующая операция и лучевая терапия. Метастазы в легкие также могут увеличить риск пневмоторакса. Ленватиниб не следует назначать пациентам со свищами во избежание ухудшения состояния, а у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и свищами 4-й степени следует окончательно прекратить прием ленватиниба. Доступна ограниченная информация об использовании прерывания или снижения дозы при лечении других явлений, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, и следует соблюдать осторожность. Ленватиниб может отрицательно влиять на процесс заживления ран, как и другие препараты того же класса.
Удлинение интервала QT
Сообщалось о более высокой частоте удлинения интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, чем у пациентов, получавших плацебо. Электрокардиограммы следует контролировать на исходном уровне и периодически во время лечения у всех пациентов, уделяя особое внимание пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, а также тем, кто принимает лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая антиаритмические препараты класса Ia и III. Применение ленватиниба следует отменить в случае развития удлинения интервала QT > 500 мс. Прием ленватиниба следует возобновить в сниженной дозе, когда удлинение интервала QTc разрешится до <480 мс или исходного уровня.
Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, повышают риск удлинения интервала QT; поэтому перед началом лечения у всех пациентов следует контролировать электролитные нарушения и устранять их. Электролиты (магний, калий и кальций) следует периодически контролировать во время лечения. Уровень кальция в крови следует контролировать не реже одного раза в месяц, и при необходимости следует восполнять дефицит кальция во время лечения ленватинибом. Прием ленватиниба следует прерывать или при необходимости корректировать дозу в зависимости от тяжести течения, наличия изменений в ЭКГ и стойкости гипокальциемии.
Нарушение подавления тиреотропного гормона/дисфункция щитовидной железы
Сообщалось о гипотиреозе у пациентов, получавших ленватиниб. Перед началом и периодически на протяжении всего лечения ленватинибом следует контролировать функцию щитовидной железы. Гипотиреоз следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.
Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию щитовидной железы. Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) следует контролировать на регулярной основе, а введение гормонов щитовидной железы следует корректировать для достижения соответствующих уровней ТТГ в соответствии с терапевтической целью пациента.
Осложнения заживления ран
Официальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема ленватиниба у пациентов, которым предстоит серьезное хирургическое вмешательство. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения ленватинибом после крупного хирургического вмешательства ограничен. Таким образом, решение о возобновлении приема ленватиниба после крупного хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, получавших ленватиниб. Сообщалось о некоторых случаях у пациентов, получавших предшествующее или сопутствующее лечение антирезорбтивной костной терапией и/или другими ингибиторами ангиогенеза, т.е. бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы mTOR. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении ленватиниба с антирезорбтивной терапией и/или другими ингибиторами ангиогенеза.
Инвазивные стоматологические процедуры являются выявленным фактором риска. Перед началом лечения ленватинибом следует рассмотреть возможность стоматологического осмотра и соответствующей профилактической стоматологической помощи. У пациентов, которые ранее получали или получают внутривенные бисфосфонаты, следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
Ленватиниб может вызывать СЛО, который может привести к летальному исходу. Факторы риска СЛО включают, но не ограничиваются, высокую опухолевую нагрузку, уже имеющуюся почечную недостаточность и дегидратацию. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение и проводить лечение по клиническим показаниям, а также рассмотреть возможность профилактической гидратации.
Особые группы населения
Имеются ограниченные данные пациентов этнического происхождения, кроме европеоидной или азиатской расы, а также пациентов в возрасте ≥75 лет. Ленватиниб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов, учитывая сниженную переносимость ленватиниба у азиатов и пациентов пожилого возраста.
Нет данных о применении ленватиниба сразу после сорафениба или других противоопухолевых препаратов, и может существовать потенциальный риск аддитивной токсичности, если между курсами лечения не будет адекватного периода вымывания. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели.
Пациенты с ECOG PS (шкала оценки общего состояния онкологического больного) ≥ 2 были исключены из клинических исследований (за исключением пациентов с раком щитовидной железы).
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны избегать наступления беременности и применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения ленватинибом и в течение как минимум одного месяца после окончания лечения. В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим пероральные гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерные методы контрацепции.
Беременность
Данных о применении ленватиниба беременными женщинами нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксичный и тератогенный эффект при его введении крысам и кроликам.
Ленватиниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев острой необходимости и после тщательного изучения пользы для матери и риска для плода.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком. Ленватиниб и его метаболиты выделяются с молоком крыс. Нельзя исключить риск для новорожденных или детей грудного возраста, следовательно ленватиниб противопоказан при грудном вскармливании.
Фертильность
Воздействие на человека неизвестно. Однако у крыс, собак и обезьян наблюдалась токсичность для яичек и яичников.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и на работу с механизмами из-за побочных эффектов, таких как утомляемость и головокружение. Пациентам, у которых возникают эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.
Рекомендации по применению
Лечение препаратом Бидифоа должно начинаться и проводиться под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Оптимальное медикаментозное лечение (т.е. лечение или поддерживающая терапия) тошноты, рвоты и диареи следует начинать до прерывания терапии ленватинибом или снижения дозы; желудочно-кишечную токсичность следует активно лечить, чтобы снизить риск развития почечной недостаточности или нарушения функции почек.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026477 от 03.02.2025.