Бортеро (Бортезомиб) · Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3.5 Миллиграмм
При применении препарата Бортеро в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии следует изучить общие характеристики совместно применяемых препаратов. При применении совместно с талидомидом, особое внимание следует уделить требованиям для определения и предупреждения беременности (см. раздел 4.6).
Интратекальное введение
Наблюдались случаи с летальным исходом при непреднамеренном интратекальном введении бортезомиба. Бортезомиб в дозировке 1.0 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций предназначен только для внутривенного введения, в то время как бортезомиб 3.5 мг лиофилизат для приготовления раствора для инъекций вводится внутривенно или подкожно. Бортеро НЕ должен вводиться интратекально!
Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Применение бортезомиба очень часто сопровождается токсическими реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнотой, диареей, рвотой и запором. Кишечная непроходимость отмечалась нечасто (см. раздел 4.8). В связи с этим, следует установить тщательное наблюдение за пациентами, испытывающими запор.
Реакции гематологической токсичности
Терапия бортезомибом очень часто сопровождалась реакциями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия).
Среди пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших бортезомиб и пациентов с ранее нелеченной МКЛ, получавших лечение бортезомибом в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP), одним из наиболее частых проявлений гематологической токсичности была транзиторная тромбоцитопения. Уровни тромбоцитов достигали низких порогов на 11ый день каждого цикла лечения бортезомибом и восстанавливались до исходного значения к началу следующего цикла. Не отмечалось признаков кумулятивной тромбоцитопении. Среднее измеренное максимальное снижение уровня тромбоцитов составило примерно 40% от исходного уровня при монотерапии при множественной миеломе и 50% при МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении зависела от количества тромбоцитов до начала лечения: при исходном количестве тромбоцитов <75 000/мкл, у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов во время исследования составило ≤ 25 000/мкл, в том числе у 14% количество тромбоцитов во время исследования составило < 10 000/мкл; напротив, при исходном количестве тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов во время исследования составило ≤ 25 000/мкл во время исследования.
У пациентов с МКЛ (исследование LYM 3002) более высокая частота (56.7% против 5.8%) тромбоцитопении степени ≥ 3 отмечалась в группе лечения бортезомибом (VcR CAP) по сравнению с остальной группой (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP]). Обе группы лечения были схожими в отношении общей частоты случаев кровотечений всех степеней тяжести (6.3% в группе VcR-CAP и 5.0% в группе R-CHOP), а также при кровотечениях 3 степени и выше (VcR-CAP: 4 пациента [1.7%]; R-CHOP: 3 пациента [1.2%]). В группе VcR-CAP переливание тромбоцитов получили 22.5% пациентов по сравнению с 2.9% пациентов в группе R-CHOP.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, связанных с терапией бортезомибом. В этой связи следует контролировать количество тромбоцитов перед каждым введением дозы бортезомиба. Терапию препаратом Бортеро необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25 000/мкл, или в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном – если количество тромбоцитов составляет ≤ 30 000/мкл (см. раздел 4.2). Необходимо проводить тщательную оценку соотношения польза-риск, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения.
Во время терапии препаратом Бортеро необходимо провести полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть вопрос о необходимости переливания тромбоцитов по клиническим показаниям (см. раздел 4.2).
У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой без признаков кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11ый день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. В исследовании LYM-3002 введение колониестимулирующего фактора понадобилось 78% пациентов в группе VcR-CAP и 61% пациентов в группе R-CHOP. Поскольку пациенты с нейтропенией подвергаются повышенному риску инфекций, у таких пациентов следует контролировать появление признаков и симптомов инфекции и своевременно проводить лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть вопрос о необходимости профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (см. раздел 4.2).
Реактивация вируса Herpes zoster
Рекомендуется проведение противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортеро. В исследовании 3 фазы с участием пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, общая частота реактивации вируса Herpes zoster была выше у пациентов, получавших лечение по схеме бортезомиб + мелфалан + преднизон по сравнению с пациентами, получавшими терапию по схеме мелфалан + преднизон (14% против 4%, соответственно).
У пациентов с МКЛ (исследование LYM3002), частота возникновения инфекции herpes zoster составляла 6.7% в группе VcRCAP и 1.2% в группе RCHOP (см. раздел 4.8).
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (HBV)
При применении препарата Бортеро в сочетании с ритуксимабом, у пациентов с риском инфицирования HBV необходимо проводить скрининг на выявление гепатита В до начала терапии. Носители гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет выявления клинических и лабораторных признаков активной инфекции гепатита В во время и после комбинированной терапии ритуксимабом с препаратом Бортеро. Необходимо рассмотреть вопрос о необходимости проведения противовирусной профилактики.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
У пациентов, принимавших бортезомиб, в очень редких случаях отмечалось инфицирование вирусом Джона Каннингема (JC) неизвестной этиологии, приводящее к ПМЛ и смерти. Пациенты с диагностированной ПМЛ получали предварительную или конкурентную иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ диагностировалась в течение 12 месяцев с момента получения первой дозы бортезомиба. Пациентам необходимо регулярно проходить диагностику на предмет выявления новых или угнетении существующих неврологических симптомов или признаков, которые свидетельствуют о ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики проблем ЦНС. Если имеются подозрения о ПМЛ, пациентов следует направить к специалисту в данной области и начать соответствующие диагностические мероприятия. Следует прекратить терапию препаратом Бортеро в случае подтверждения ПМЛ.
Периферическая нейропатия
Терапия бортезомибом очень часто сопровождалась периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако, также отмечались случаи тяжелой моторной нейропатии с наличием или без сенсорной периферической нейропатии. Частота периферической нейропатии повышается в начале терапии с наблюдающимся пиком в 5 цикле.
Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет возникновения симптомов нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парастезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.
Пациенты, у которых развивается впервые или ухудшается существующая периферическая нейропатия, должны пройти неврологическую оценку, также может потребоваться коррекция дозы или режима введения препарата (см. раздел 4.2). Нейропатия устранялась поддерживающим лечением или другими видами лечения.
У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Бортеро с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (например, талидомид) необходимо проводить ранний и регулярный мониторинг симптомов связанной с лечением нейропатии, с проведением неврологической оценки, и также учесть необходимость в соответствующем снижении дозы или прекращении лечения.
При развитии некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотония и запор тяжелой степени с непроходимостью, дополнительно с периферической нейропатией возможно участие вегетативной нейропатии. Информация относительно вегетативной нейропатии и ее участие в развитии этих нежелательных реакций ограничена.
Судороги
Отмечались нечастые случаи развития судорог у пациентов с отсутствием в анамнезе судорог и эпилепсии. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог.
Гипотензия
Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической/постуральной гипотензией. В большинстве случаев нежелательные реакции варьировались от легкой до умеренной степени и наблюдались на протяжении всего периода лечения. У пациентов с развивающейся ортостатической гипотензией на фоне лечения бортезомибом (при внутривенном введении) не отмечалось симптомов ортостатической гипотензии до терапии бортезомибом. Большинству пациентов потребовалось лечение ортостатической гипотензии. У небольшой части пациентов с ортостатической гипотензией отмечались обморочные состояния. Фактической взаимосвязи между ортостатической/постуральной гипотензией и болюсной инфузией бортезомибом не установлено. Механизм этого симптома неизвестен, однако в некоторой степени это может быть связано с вегетативной нейропатией.
Вегетативная нейропатия может развиться вследствие применения бортезомиба или бортезомиб может усугубить исходные состояния, такие как диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе случаи обморока и принимающие антигипотензивные средства; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанным с рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациенты должны быть уведомлены о необходимости обращения к врачу, при наблюдении у себя симптомов головокружения, бреда или обмороков.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)
У пациентов, получавших бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии. Синдром задней обратимой энцефалопатии представляет собой редкое обратимое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорогами, гипертензией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и прочими зрительными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используются средства визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография). При развитии у пациента синдрома задней обратимой энцефалопатии, применение препарата Бортеро следует отменить.
Нарушения функции сердца
Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или развитие снижения фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с факторами риска или имеющимися заболеваниями сердца.
Исследования электрокардиограммы
Отмечались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причинно-следственная связь не установлена.
Нарушения со стороны легких
Отмечались редкие случаи острого диффузного инфильтративного заболевания легких неизвестной этиологии, включая пневмонию, интерстициальную пневмонию, инфильтрацию легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) у пациентов, получавших бортезомиб (см. раздел 4.8). Некоторые из этих случаев приводили к летальному исходу. До начала терапии рекомендуется провести рентгенограмму грудной клетки и использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, которые могут появиться после терапии.
В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), следует незамедлительно провести диагностическое обследование и соответствующее лечение. Прежде чем продолжить терапию препаратом Бортеро, необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск.
В клиническом исследовании у двух пациентов (из 2), прием цитарабина в высокой дозе (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов совместно с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующем остром миелогенном лейкозе, привело к летальному исходу от ОРДС на начальных этапах терапии, после чего исследование было завершено. В этой связи, не рекомендуется данный специфический режим с комбинированным приемом цитарабина в высокой дозе (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов.
Почечная недостаточность
У пациентов с множественной миеломой часто возникают осложнения со стороны почек. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы 4.2 и 5.2).
Печеночная недостаточность
Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Концентрация бортезомиба повышается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, у данных пациентов начальные дозы препарата Бортеро должны быть снижены и требуется тщательный контроль для выявления токсических реакций (см. раздел 4.2 и 5.2).
Реакции со стороны печени
Отмечались редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб совместно с другими лекарственными препаратами, имевшие тяжелые исходные клинические состояния. Другие отмечавшиеся реакции со стороны печени включали повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимыми при отмене бортезомиба (см. раздел 4.8).
Синдром лизиса опухоли
Поскольку препарат Бортеро является цитотоксичным агентом, способный вызывать стремительную гибель злокачественных клеток плазмы и клеток МКЛ, возможно развитие осложнений синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли повышен у пациентов с исходной большой опухолевой массой. При лечении данных пациентов необходимо соблюдать тщательный контроль и принять соответствующие меры предосторожности.
Сопутствующие лекарственные средства
Необходим тщательный мониторинг пациентов, принимающих бортезомиб в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность, при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19 (см. раздел 4.5).
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства и убедиться в нормализации функции печени.
Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции
Наблюдались нечастые случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как реакции по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение бортезомиба в случае возникновения серьезных реакций.
Специальные предупреждения
Контрацепция у мужчин и женщин
Пациенты мужского и женского пола с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения.
Беременность
Клинические данные о влиянии бортезомиба на течение беременности отсутствуют. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен.
Бортезомиб не оказывал эффекта на развитие эмбриона/плода в доклинических исследованиях у крыс и кроликов при применении максимальных переносимых материнским организмом доз. Исследований у животных с целью определения воздействия бортезомиба на роды и послеродовое развитие не проводилось (см. раздел 5.3). Препарат Бортеро не следует применять во время беременности, кроме случаев острой необходимости. Если препарат Бортеро применяется при беременности или у пациентки наступает беременность на фоне применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о возможном тератогенном воздействии на плод.
Талидомид является известным активным компонентом, оказывающий тератогенный эффект на организм человека, вызывающий серьезные опасные для жизни врожденные дефекты. Талидомид противопоказан к применению во время беременности, а также у женщин с детородным потенциалом при невыполнении всех условий программы по предупреждению беременности. Пациентки, получающие препарат Бортеро в сочетании с талидомидом, должны придерживаться программы по предупреждению беременности при применении талидомида. Для получения дополнительной информации касаемо талидомида, необходимо обратиться к общей характеристике лекарственного средства.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли бортезомиб с грудным молоком. Из-за риска возникновения тяжелых побочных реакций у ребенка, грудное вскармливание следует отменить во время терапии.
Фертильность
Исследований, выявлявших воздействие на фертильность, не проводилось (см. раздел 5.3).
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№022307 от 04.07.2022.