Бортезомиб Штада (Бортезомиб) · Раствор для инъекций
При применении препарата Бортезомиб Штада в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии препаратом Бортезомиб Штада следует изучить общие характеристики этих препаратов для получения дополнительной информации о противопоказаниях. При применении совместно с талидомидом, особое внимание следует уделить требованиям для определения и предупреждения беременности.
Интратекальное введение
ПРИ НЕПРЕДНАМЕРЕННОМ ВВЕДЕНИИ БОРТЕЗОМИБА ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ.
Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций показан для подкожного, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе. Не вводить интратекально.
Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта
Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, диарею, рвоту и запоры очень часто наблюдаются на фоне лечения бортезомибом. В редких случаях сообщалось о развитии кишечной непроходимости. В связи с возможным развитием кишечной непроходимости необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами.
Гематологическая токсичность
Лечение бортезомибом очень часто сопровождается явлениями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия).
В исследованиях у пациентов с рецидивом множественной миеломы и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, получавших лечение бортезомибом, и у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (BoR-CAP), одним из наиболее частых явлений гематологической токсичности была преходящая тромбоцитопения. Уровень тромбоцитов был самым низким на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращался к исходному к началу следующего цикла. Признаков кумулятивной тромбоцитопении не было. Среднее измеренное максимальное снижение уровня тромбоцитов составило примерно 40 % от исходного уровня при исследованиях монотерапии множественной миеломы и злокачественным плазмоклеточным новообразованием и 50 % в исследованиях МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении зависела от количества тромбоцитов до начала лечения: при исходном количестве тромбоцитов <75 000/мкл, у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов во время исследования составило ≤25 000/мкл, в том числе у 14 % количество тромбоцитов во время исследования составило <10 000/мкл; напротив, при исходном количестве тромбоцитов >75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов во время исследования составило ≤25 000/мкл во время исследования.
У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) более высокая частота (56.7 % против 5.8 %) тромбоцитопении ≥ 3 степени отмечалась в группе лечения бортезомибом (BoR-CAP) по сравнению с группой лечения без бортезомиба (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP]). Обе группы лечения были схожими в отношении общей частоты случаев кровотечений всех степеней тяжести (6.3 % в группе BoR-CAP и 5.0 % в группе R-CHOP), а также при кровотечениях 3 степени и выше (BoR-CAP: 4 пациента [1.7 %]; R-CHOP: 3 пациента [1.2 %]). В группе BoR-CAP переливание тромбоцитов получили 22.5 % пациентов по сравнению с 2.9 % пациентов в группе R-CHOP.
Сообщалось о желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияниях, в связи с лечением бортезомибом. В связи с этим, следует контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы бортезомиба. Терапию препаратом Бортезомиб Штада необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25 000/мкл, или в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизолоном – если количество тромбоцитов составляет ≤30 000/мкл. Необходимо проводить тщательную оценку соотношения польза/риск, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения.
Во время лечения препаратом Бортезомиб Штада необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов по клиническим показаниям.
У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой без признаков кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. В исследовании LYM-3002 введение колониестимулирующего фактора понадобилось 78 % пациентов в группе BoR-CAP и 61 % пациентов в группе R-CHOP. Поскольку пациенты с нейтропенией подвергаются повышенному риску инфекций, у таких пациентов следует контролировать появление признаков и симптомов инфекции и своевременно проводить лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов.
Реактивация вируса Herpes zoster
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб Штада. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизолоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster. У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) частота реактивации вируса Herpes zoster была 6,7 % в группе BoR-CAP и 1,2 % в группе R-CHOP.
Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) и инфекция, вызванная ВГВ
Когда ритуксимаб применяется в комбинации с бортезомибом, у пациентов с риском инфицирования ВГВ перед началом лечения необходимо всегда проводить скрининг на ВГВ. Носителей вируса гепатита В и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активации инфекции, вызванной ВГВ, во время и после комбинированного лечения ритуксимабом в комбинации с бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению ритуксимаба.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
У пациентов, получавших бортезомиб, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), приводящей к ПМЛ и смерти, с неустановленной причинно-следственной связью. Пациенты, у которых была диагностирована ПМЛ, ранее или одновременно получали иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут говорить о развитии ПМЛ, в рамках дифференциальной диагностики нарушений со стороны ЦНС. В случае подозрения на ПМЛ, пациенты должны быть направлены к специалисту по лечению ПМЛ, им следует начинать проведение соответствующих диагностических мероприятий для выявления ПМЛ. В случае подтверждения диагноза ПМЛ, бортезомиб необходимо отменить.
Периферическая нейропатия
Лечение бортезомибом очень часто связано с развитием периферической нейропатии, которая преимущественно является сенсорной. Однако, сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии увеличивается в начале лечения и достигает пика во время 5 цикла.
Рекомендуется тщательное обследование пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как: жжение, гиперестезия, парестезия, гипестезия, дискомфорт, нейропатические боли или слабость мышц.
В исследовании III стадии, в которой сравнивали бортезомиб, вводимый внутривенно и подкожно, частота периферической нейропатии ≥ 2 степени составила 24 % в группе подкожных инъекций и 41 % в группе внутривенных инъекций (p=0,0124). Периферическая нейропатия ≥ 3 степени развилась у 6 % пациентов в группе подкожного лечения по сравнению с 16 % в группе внутривенного лечения (p=0,0264). Частота периферической нейропатии всех степеней при внутривенном введении бортезомиба была ниже в анамнезе при внутривенном введении бортезомиба, чем в исследовании MMY-3021.
При появлении новых или ухудшении симптомов существующей периферической нейропатии необходимо пройти неврологическое обследование, может потребоваться изменение дозы или графика введения бортезомиба, изменение пути введения на подкожную инъекцию или прекращение лечения. Нейропатия лечится поддерживающей терапией или другими методами. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в т. ч. одновременный прием талидомида). Следует рассмотреть возможность раннего и регулярного наблюдения за симптомами нейропатии с неврологической оценкой, а также рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
В дополнение к периферической нейропатии вегетативная нейропатия может играть роль в развитии нежелательных реакций (постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью). Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в развитие этих нежелательных эффектов ограничена.
Судороги
У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог.
Гипотензия
Лечение бортезомибом часто связано с ортостатической/постуральной гипотензией. Большинство нежелательных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения бортезомибом (вводимого внутривенно) развивалась ортостатическая гипотензия, не имели признаков ортостатической гипотензии до начала терапии бортезомибом. Большинству пациентов с ортостатической гипотензией потребовалось лечение. У небольшой части пациентов с ортостатической гипотензией отмечены обморочные явления. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была непосредственно связана со струйным введением бортезомиба. Механизм этого явления неизвестен, хотя компоненты его развития могут быть связаны с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, или бортезомиб может усугубить состояние, такое как диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с анамнезом обмороков, принимающих лекарственные средства, вызывающие гипотензию; а также пациентов с обезвоживанием по причине повторяющейся диареи и рвоты. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу в случае развития симптомов головокружения, предобморочного состояния или обмороке.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)
У пациентов, получающих бортезомиб, сообщалось о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой редкое, часто обратимое, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может проявляться судорогами, гипертензией, головной болью, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используются методы визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансная томография (МРТ). У пациентов, у которых развивается синдром обратимой задней энцефалопатии, бортезомиб следует отменить.
Нарушение сердечной деятельности
Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или заболеваниями сердца в анамнезе.
Исследования электрокардиограммы
В клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения интервала QT; причинной связи установлено не было.
Нарушения функции легких
В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется проведение рентгенографии грудной клетки, чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, возникшие после лечения.
В случае развития новых или ухудшения существующих симптомов со стороны легких (например, кашля, одышки), пациентам следует немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Для продолжения терапии бортезомибом следует оценить соотношение польза/риск.
Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу).
Почечная недостаточность
Осложнения со стороны почек часто наблюдаются у пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием. Следует тщательно наблюдать пациентов с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени.
Реакции со стороны печени
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли
Поскольку бортезомиб является цитотоксическим препаратом и может быстро убивать злокачественные плазматические клетки и клетки мантийно-клеточной лимфомы, у пациента может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. Высокий риск развития синдрома лизиса опухоли наблюдается у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться с соблюдением соответствующих мер предосторожности.
Сопутствующая медикаментозная терапия
Пациенты получающие бортезомиб в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 должны находиться под пристальным наблюдением. Следует проявлять осторожность, когда бортезомиб применяется в комбинации с субстратами CYP3A4 или CYP2C19.
У пациентов, получающих пероральные препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, следует убедиться в отсутствии отклонений со стороны печени, лечение должно проводиться с осторожностью.
Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции
В редких случаях сообщалось о развитии потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. В случае развития серьезных реакций бортезомиб должен быть отменен.
Препарат Бортезомиб Штада содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть практически «не содержит натрия».
Беременным работникам не следует обращаться с этим лекарством.
Бортезомиб является цитотоксическим средством. Поэтому следует соблюдать осторожность при обработке и приготовлении препарата Бортезомиб Штада. Рекомендуется использовать перчатки и другую защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Приготовление и введение препарата Бортезомиб Штада должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.).
Асептическая техника должна строго соблюдаться при работе с препаратом Бортезомиб Штада поскольку он не содержит консервантов.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026428 от 31.12.2024.