Бозентан-АИГФ (Бозентан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125 Миллиграмм
Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4. Лабораторные данные также показывают индукцию CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном применении препарата Бозентан.
Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы данных лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена препарата Бозентан при их одновременном применении.
Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.
Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4.
Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с препаратом Бозентан не рекомендуется.
Циклоспорин A.
Одновременное применение препарата Бозентан в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении бозентана совместно с циклоспорином 500 мг два раза в день, минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнем, отмечавшимся при введении только одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 3 - 4 выше. Механизмом этого взаимодействия, скорее всего, связан с торможением транспортного белка, отвечающего за доставку бозентана в гепатоциты за счет циклоспорина. Концентрация циклоспорина (CYP3A4 субстрата) в крови была ниже примерно на 50 %. Наиболее вероятно, что это происходит вследствие индукции CYP3A4 бозентаном.
Такролимус, сиролимус.
Изучение совместного применения с бозентаном у людей не проводилось, однако, предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с бозентаном. Препарат Бозентан не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.
Глибенкламид.
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) понизилась в плазме на 40 %, с потенциальным значительным снижением гипогликемического эффекта. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что могло бы объяснить повышение аминотрансферазы. Вследствие этого, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.
Рифампицин.
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4) концентрация бозентана в плазме уменьшилась от 58 % до 90 %. В результате отмечается значительное снижение эффекта бозентана, если его вводят совместно с рифампицином.
Данных о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты, в состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном применении нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности лечения бозентаном.
Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы).
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день и комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение 9,5 дней у здоровых субъектов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; на 9 - й день концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше, чем при приеме только препарата Бозентан. Наиболее вероятно, что ингибирование ритонавиром транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, и изофермента CYP3A4, сокращая клиренс бозентана, вызывает данное взаимодействие. При применении одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом препарата Бозентан должна быть проверена. После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дней, плазменные концентрации лопинавира и ритонавира уменьшались до клинической в незначительной степени (примерно, на 14 % и 17 % соответственно). Однако, полная индукция бозентаном, может быть, не достигнута, и дальнейшее снижение ингибиторов протеазы не может быть исключено. Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ-инфицированными. Подобное действие ожидается и с другими ингибиторами протеазы, активированными ритонавиром.
Другие антиретровирусные препараты.
Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с недостаточностью информации. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может также повышать гепатотоксичность бозентана, данная комбинация не рекомендуется.
Гормональные контрацептивы.
При одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму).
Варфарин.
При одновременном применении бозентана в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии бозентаном и на этапе повышения дозы.
Симвастатин.
Одновременное применение 125 мг бозентана, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию симвастатина (субстрат CYP3A4) в плазме, и его активной формы – гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не повлияло на уровень концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.
Кетоконазол.
Одновременное применение 62,5 мг препарата Бозентан, дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу бозентана не требуется.
В лабораторных исследованиях определено подобное повышение концентрации бозентана в плазме при комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом и ритонавиром). В присутствии ингибитора CYP3A4 у пациентов с пониженным метаболизмом изофермента CYP2C9, существует риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме, что может привести к потенциально опасным побочным реакциям.
Эпопростенол.
Ограниченные данные, полученные из исследования (AC-052-356 [BREATHE-3]), в которых 10 детей были на комбинированном применении бозентана и эпопростенола одновременно, показывают, что после приема, как однократной дозы, так и многократных доз, значения Cmax и AUC бозентана были подобными у пациентов с постоянной и без постоянной инфузии эпопростенола.
Тадалафил.
После одновременного применения нескольких доз бозентана (125 мг два раза в день) и тадалафила (40 мг один раз в день), отмечалось снижение системного воздействия тадалафила на 42 % и Cmax на 27 %. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) бозентана или его метаболитов.
Дигоксин.
Одновременное применение бозентана 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия, может быть, связан с индукцией гликопротеина P. Вероятно, это взаимодействие не имеет клинической значимости.
Специальные предупреждения
Дети
Легочная артериальная гипертензия:
Данные педиатрических фармакокинетических исследований показали, что концентрации бозентана в плазме крови у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет были в среднем ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышались при увеличении дозы бозентана выше 2 мг/кг массы тела или при увеличении дозы с частотой от двух до трех раз в день. Увеличение дозы или частоты приема, скорее всего, не приведет к дополнительной клинической пользе.
На основании данных фармакокинетических результатов при применении у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года и старше рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 2 мг/кг утром и вечером.
У новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН) польза бозентана при стандартном лечении не была показана. Рекомендация по дозировке не может быть представлена.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Бозентан противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (например, класс А по Чайлд-Пью) не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026176 от 19.04.2024.