Доцетаксел-Келун-Казфарм (Доцетаксел) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Количество алкоголя в этом лекарственном препарате может влиять на действие других лекарственных препаратов.
Испытания in vitro показали, что метаболизм Доцетаксела может изменяться под воздействием одновременно принимаемых соединений, индуцирующих, ингибирующих цитохром Р450-3А или метаболизирующихся посредством цитохрома Р450-3А (и таким образом способных компетитивным путём подавлять этот энзим), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. Вследствие этого следует проявлять осмотрительность при одновременном лечении этими препаратами, так как между ними возможны существенные взаимодействия.
В случае комбинации с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций доцетаксела может увеличиться в результате снижения метаболизма. Если нельзя избежать одновременного применения сильного ингибитора CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола), необходимо тщательное клиническое наблюдение и коррекция дозы доцетаксела. В фармакокинетическом исследовании с участием пациентов одновременное применение доцетаксела с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49%.
Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизолона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизолон, как известно, индуцирует CYP3A4.
Статистически значимого влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.
Доцетаксел очень хорошо связывается с белками (> 95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействия in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, (такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связь Доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.
Фармакокинетика Доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном назначении. Ограниченные данные единственного неконтролированного исследования указывают на взаимодействие между Доцетакселом и карбоплатином. При комбинированном назначении с Доцетакселом клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.
Специальные предупреждения
В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого премедикация, заключающаяся в применении перорального кортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в день (т.е. по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций гиперчувствительности. В случае рака простаты премедикация состоит из приема перорального дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.
Гематология
Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, но этот срок может быть короче при повторных циклах лечения. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем пациентам, получающим доцетаксел. Лечение Доцетакселом следует возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня ≥ 1.500 клеток/мм3.
В случае тяжёлой нейтропении (<500 клеток/мм3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии Доцетаксел, в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение.
У пациентов, леченных комбинацией Доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом (ДЦФ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если пациенты с профилактической целью получали Г-КСФ. Пациентам, получающим ДЦФ, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг пациентов, находящихся на лечении ДЦФ.
У пациентов, лечившихся доцетакселем в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ДДЦ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда пациентам проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Вопрос о необходимости первичной профилактики с помощью Г-КСФ следует рассмотреть в случае пациентов, которые получают адъювантную терапию ДДЦ по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими ДДЦ.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нейтропенией, особенно имеющих риск развития осложнений со стороны ЖКТ. Хотя большинство случаев отмечалось во время первого или второго цикла терапии с применением доцетаксела, энтероколит мог развиться на любой стадии лечения и мог приводить к летальному исходу в первый же день с начала заболевания. Следует внимательно наблюдать за пациентами для раннего выявления признаков серьезных токсических реакций со стороны ЖКТ.
Реакции гиперчувствительности
Пациенты подлежат строгому наблюдению для выявления реакций гиперчувствительности, особенно, во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому все средства, необходимые для лечения гипотензии и бронхоспазма, должны быть наготове. В случае развития реакций гиперчувствительности слабо выраженные симптомы, такие как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуют отмены лечения, тогда как тяжёлые реакции, например, тяжёлая гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь (эритема) требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Нельзя вновь подвергать лечению Доцетакселом пациентов, у которых имела место тяжёлая реакция гиперчувствительности. У пациентов, ранее испытавших реакции гиперчувствительности при применении паклитаксела, существует риск развития реакций гиперчувствительности к доцетакселу в том числе более тяжелых. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами во время начала терапии доцетакселом.
Кожные реакции
Наблюдалась кожная эритема с отёком и последующей десквамацией, локализованная на конечностях (ладони рук и подошвы стоп). При появлении тяжёлых симптомов, такие как сыпь с последующей десквамацией, необходимо отменить доцетаксел.
Тяжелые кожные реакции такие как синдром Стивенса–Джонсона (СДС) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) могут возникнуть при приеме препарата доцетаксел. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах кожных проявлениях и строго контролировать. Доцетаксел следует прекратить при первом проявлении признаков и симптомов серьезных кожных реакций.
Задержка жидкости
Следует вести строгое наблюдение за пациентами с тяжёлой формой задержки жидкости, например, с плевральным экссудатом, перикардиальным экссудатом и асцитом.
Респираторные нарушения
Были зарегистрированы - острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальный пневмонит, интерстициальная болезнь легких, фиброз легких и дыхательная недостаточность, и могут привести к летальному исходу. Случаи лучевого пневмонита были зарегистрированы у пациентов, получающих сопутствующие радиотерапии.
В случае развития новых или ухудшения легочных симптомов, пациенты должны пройти тщательную проверку, срочное обследование, и лечиться соответствующим образом. Прерывание терапии доцетакселом рекомендуется до определения диагноза. Своевременное использование мер поддерживающего ухода, может помочь улучшить состояние. Преимущество возобновления лечения доцетакселом должно быть тщательно проанализировано.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты, получающие 100 мг/м2 дозы доцетаксела в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминаз в крови [АЛТ и/или АСТ], более чем в 1,5 раза превосходившие верхний предел нормы (ВПН), в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 раза превосходящим ВПН, выше риск развития тяжёлых нежелательных реакций таких, как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м2. ПФП следует измерять на исходном этапе и перед каждым очередным циклом.
При уровне билирубина в крови выше нормы и/или при АЛС и АСТ в 3,5 раза выше ВПН наряду с уровнем щелочной фосфатазы в 6 раз выше ВПН корректировка дозы не рекомендуется - доцетаксел применять нельзя, если нет строгих показаний.
Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: из ведущего клинического исследования были исключены пациенты с АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза выше ВПН и с сопутствующим повышением щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше ВПН и уровнем билирубина выше нормы. Для таких пациентов коррекция дозы не рекомендована – при отсутствии строгих показаний доцетаксела не назначают. Данных о пациентов со сниженной функцией печени, леченных комбинацией Доцетаксела по другим показаниям, нет.
Пациенты с нарушением функции почек
Данных о лечении Доцетакселом пациентов с тяжёлым нарушением функции почек нет.
Нервная система
При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу.
Сердечная токсичность
Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших Доцетаксел в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить среднюю или тяжёлую степени тяжести и приводить к летальному исходу.
При планировании лечения Доцетакселом в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), с целью выявления пациентов с возможным развитием дисфункции сердца. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.
Сообщалась о желудочковой аритмии, в ключая желудочковую тахикардию (иногда со смертельным исходом), у пациенток, получавших доцетаксел в комбинации с доксурубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом. Рекумендуется оценка исходных (до начала лечения) показателей функции сердца.
Расстройства глаз
Сообщается о возникновении отеков кистозной макулы (ОКМ) у пациентов, получавших доцетаксел. Пациенты с ослабленным зрением должны пройти быстрое и полное офтальмологическое обследование. В случае подтверждения диагноза ОКМ, лечение доцетакселом должно быть прекращено и инициировано надлежащее лечение.
Вторичные злокачественные образования
При применении комбинации доцетаксела с другими химиотерапевтическими препаратами, ассоцированными с развитием вторичных злокачественных новообразований, возможно развитие вторичных злокачественных новообразований (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, неходжинскую лимфому и рак почки). Требуется мониторинг пациентов на предмет развития вторичных злокачественных новообразований, которые могут возникнуть через несколько месяцев или лет после применения доцетаксел-содержащей терапии.
Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла. Пациенты с риском синдрома лизиса опухоли (например, с почечной недостаточностью, гиперурикемией, объемной опухолью, быстрым прогрессированием) должны находиться под тщательным наблюдением. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуется до начала лечения.
Прочее
И мужчины, и женщины должны применять контрацепцию во время лечения, а для мужчин она необходима ещё, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.
Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).
Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы
Осложнённая нейтропения
В случае осложнённой нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Такие симптомы, как ранняя боль и болезненность в животе, лихорадка, диарея с нейтропенией или без нее, могут быть ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности, и их следует оценивать и лечить незамедлительно.
Застойная сердечная недостаточность
Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.
Лейкемия
Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у пациентов, получавших Доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (ДДЦ), требуется вести наблюдение за гематологическими показателями.
Пациенты с наличием 4 и более поражённых лимфоузлов
В ходе промежуточного анализа соотношение пользы/ риска схемы ДДЦ у пациентов с 4 и более поражёнными лимфоузлами не было точно установлено.
Пациенты пожилого возраста
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-3№121654 от 23.05.2018.