Дулет (Долутегравир) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 Миллиграмм
Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира
Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии устойчивости к классу интегразы.
Долутегравир метаболизируется главным образом через UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGTIA3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое действие долутегравира. При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутегравира в плазме крови.
Всасывание долутегравира уменьшается с помощью некоторых противокислотных препаратов.
Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств
В условиях in vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). На основании данных in vivo и/или in vitro, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.
В условиях in vitro долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE-1). В условиях in vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). В условиях in vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (например, фампридин [также известный как дальфампридин], метформин).
В условиях in vitro долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния на фармакокинетику в условиях in vivo ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось в условиях in vivo. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3.
Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными препаратами перечислены в таблице 1.
Таблица взаимодействия
Взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами, перечислены в таблице 1 (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»).
Таблица 1:Лекарственные взаимодействия
Лекарственные препараты по терапевтическим направлениям
Среднее геометрическое значение изменения при взаимодействии (%)
Рекомендации по одновременному применению
Антиретровирусные лекарственные препараты
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы
Долутегравир ↓
AUC ↓ 71%
Сmax ↓ 52%
Сτ ↓ 88%
Этравирин ↔
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без усиленных ингибиторов протеазы, составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки.
Не рекомендуется прием долутегравира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI), принимающим этравирин без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира.
Лопинавир/
ритонавир + этравирин
Долутегравир ↔
AUC ↑ 11%
Сmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
Лопинавир ↔
Ритонавир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/
ритонавир + этравирин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 25%
Сmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
Дарунавир ↔
Ритонавир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз
Долутегравир ↓
AUC ↓ 57%
Сmax ↓ 39%
Сτ ↓ 75%
Эфавиренз ↔ (исторические группы контроля)
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
У взрослых доза долутегравира при одновременном применении с препаратом эфавиренз составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки.
При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя эфавиренз.
Невирапин
Долутегравир ↓
не изучалось, вследствие индукции ожидается снижение воздействия, аналогичное тому, которое наблюдается с эфавирензом)
У взрослых доза долутегравира при одновременном приеме с невирапином составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя невирапин.
Рилпивирин
Долутегравир ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 13%
Сτ ↑ 22%
Рилпивирин ↔
Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 1%
Cmax ↓ 3%
Cτ ↓ 8%
Тенофовир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир
Долутегравир ↑
AUC ↑ 91%
Сmах ↑ 50%
Cτ ↑180%
Атазанавир ↔
(исторические группы контроля)
(ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Нельзя принимать препарат в дозе более 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных.
Атазанавир/
ритонавир
Долутегравир ↑
AUC ↑ 62%
Сmах ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
Атазанавир↔
Ритонавир ↔
(ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Нельзя принимать препарат в дозе более 50 мг два раза в сутки при совместном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных.
Типранавир/
ритонавир
Долутегравир ↓
AUC ↓ 59%
Сmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
(индукция ферментов UGT 1A1 и CYP3A)
У взрослых рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с типранавиром / ритонавиром. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки.
При наличии устойчивости к классу интегразы следует избегать прием данной комбинации.
Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир
Долутегравир ↓
AUC ↓ 35%
Сmах ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется при наличии устойчивости к классу интегразы.
При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя
фосампренавир/ритонавир.
Дарунавир/
ритонавир
Долутегравир ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/
ритонавир
Долутегравир ↔
AUC ↓ 4%
Cmax ↔ 0%
C24 ↓ 6%
Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные средства
Даклатасвир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Даклатасвир ↔
Даклатасвир не менял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Другие средства
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как дальфампридин)
Фампридин ↑
Совместное применение с долутегравиром может вызвать судороги из-за увеличения концентрации фампридина в плазме посредством ингибирования переносчика OCT2; совместное применение не изучалось.
Совместное применение фампридина с долутегравиром противопоказано.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
У взрослых рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с карбамазепином составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать препараты, альтернативные карбамазепину.
Окскарбазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
Долутегравир ↓
(не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином)
У взрослых рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с данными индукторами метаболизма составляет 50 мг два раза в сутки. Детям необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИнИ, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без индукторов метаболизма.
Антимикотики группы азолов
Кетоконазол
Флуконазол
Итраконазол
Посаконазол
Вориконазол
Долутегравир ↔
(не изучалось)
Не требуется коррекция дозы. На основании данных, полученных по другим ингибиторам CYP3A4, не ожидается заметного увеличения.
Растительные лекарственные средства
Зверобой
Долутегравир ↓
(Не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином)
У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном применении с зверобоем составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИнИ, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без зверобоя.
Антациды и пищевые добавки
Антациды, содержащие магний или алюминий
Долутегравир ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Антациды, содержащие магний или алюминий должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после).
Пищевые добавки кальция
Долутегравир ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
С24 ↓ 39%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Пищевые добавки содержащие кальций и/или железо, а также мультивитамины должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после).
Пищевые добавки железа
Долутегравир ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
С24 ↓ 56%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины
Долутегравир ↓
AUC ↓ 33%
Cmax ↓ 35%
С24 ↓ 32%
Кортикостероиды
Преднизон
Долутегравир ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 6%
Cτ ↑ 17%
Коррекция дозы не требуется
Гипогликемические препараты
Метформин
Метформин ↑
При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 1 раз в сутки:
Метформин
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза в сутки: Метформин
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%
Следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина на начальном этапе и на стадии завершения одновременного приема долутегравира и метформина для поддержания гликемического контроля. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при одновременном приеме с долутегравиром из-за повышенного риска развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени, вызванного увеличением концентрации метформина.
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
(индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A)
У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном приеме с рифампицином составляет 50 мг два раза в сутки, при отсутствии устойчивости к классу интегразы. Детям необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы следует исключить прием данной комбинации.
Рифабутин
Долутегравир ↔
AUC ↓ 5%
Cmax ↑ 16%
Cτ ↓ 30%
(индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (ЭЭ) и норэлгестромин (НГ)
Долутегравир ↔
ЭЭ ↔
AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
НГ ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Долутегравир не оказал действие на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном приеме с долутегравиром.
Метадон
Долутегравир ↔
Метадон ↔
AUC ↓ 2%
Сmах ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
Коррекция дозы не требуется.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025624 от 15.02.2022.