Экорал (Циклоспорин) · Капсулы 50 Миллиграмм
Взаимодействие с пищей
При одновременном применении препарата с грейпфрутовым соком повышается биодоступность циклоспорина.
Сообщалось о взаимодействии циклоспорина со многими различными лекарственными средствами. Ниже перечислены те из них, которые были хорошо документированы и считаются клинически значимыми.
Лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют печеночные ферменты, участвующие в метаболизме и выведении циклоспорина, особенно CYP3A4, соответствующим образом влияют на уровни циклоспорина в плазме или цельной крови. Циклоспорин является субстратом мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина (P gp), поэтому ингибиторы и индукторы P gp могут влиять на концентрацию циклоспорина. Циклоспорин является ингибитором CYP3A4 и высокомощным ингибитором Р-гликопротеина (P gp). Применение лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 или P-gp совместно с циклоспорином, может приводить к повышению концентрации сопутствующих препаратов в плазме крови.
Лекарства, снижающие концентрацию циклоспорина
Барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин для внутривенного введения, рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат, триметоприм внутривенно, препараты зверобоя, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Лекарства, повышающие концентрацию циклоспорина
Хлорохин, антибиотики группы макролидов (например, эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол и, с противоречивым и менее выраженным эффектом, флуконазол и итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, оральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, амиодарон, холевая кислота и производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон, каннабидиол.
Другие значимые лекарственные взаимодействия
Следует с осторожностью назначать циклоспорин совместно с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическими свойствами: аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), НПВС (включая диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.
Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению частоты гиперплазии десен по сравнению с монотерапией циклоспорином.
После совместного приема циклоспорина и лерканидипина площадь под кривой (AUC) лерканидипина увеличивалась в три раза, а AUC циклоспорина – на 21%. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина.
Одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Увеличение биодоступности диклофенака предположительно вызвано снижением его метаболизма при «первом прохождении». Совместное применение циклоспорина с НПВC, обладающими низким эффектом первого прохождения (например, ацетилсалициловой кислотой), обычно не связано с увеличением их биодоступности.
Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, бозентана или дабигатрана.
Тяжелая дигиталисная интоксикация наблюдалась в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином у ряда пациентов, получавших дигоксин. Также поступали сообщения о способности циклоспорина усиливать токсические эффекты колхицина, такие как миопатия и невропатия, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если какие-либо из данных препаратов применяются совместно с циклоспорином, необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение для своевременного определения признаков токсического воздействия дигоксина или колхицина и при необходимости уменьшить дозу или отменить препарат.
Значительное увеличение поглощения антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.
При применении циклоспорина у пациентов, одновременно принимавших ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, розувастатин, питавастатин и, редко, флувастатин, наблюдались случаи развития миотоксичности, включая боли в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином дозу указанных статинов следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, приведенными в соответствующей инструкции по медицинскому применению. Терапия статинами должна быть временно отменена или прекращена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к тяжелой почечной недостаточности, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу.
При одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и циклоспорина отмечается повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Этот эффект часто обратим при уменьшении дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывали лишь незначительное влияние на фармакокинетику циклоспорина. Напротив, отмечалось значительное повышение уровней эверолимуса и сиролимуса в крови.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими средствами (например, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или лекарственными средствами, содержащими калий, или у пациентов, получающих питание, богатое калием.
Циклоспорин также может увеличивать уровни репаглинида в плазме, усиливая риск возникновения гипогликемии.
Исследования фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев показали, что бозентан может снижать уровень циклоспорина примерно на 35%, в то время как экпозиция бозентана увеличивается примерно в 2 раза.
После одновременного применения циклоспорина и алискирена, Cmax алискирена увеличивалась примерно в 2,5 раза, а AUC – примерно в 5 раз. Тем не менее фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменялся.
Одновременное применение циклоспорина и дабигатрана этексилата приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови вследствие ингибирующего действия циклоспорина на P-gp (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, и увеличение уровня в плазме крови может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения.
Одновременное применение амбрисентана и циклоспорина приводило примерно к 2-кратному увеличению экспозиции амбрисентана, а экспозиция циклоспорина была увеличена примерно на 10%.
Одновременное применение циклоспорина и микофенолата натрия или микофенолата мофетила у пациентов, перенесших трансплантацию, может снизить среднюю экспозицию микофеноловой кислоты на 20–50% по сравнению с другими иммунодепрессантами. Особенно это следует иметь в виду при отмене или временном прекращении терапии циклоспорином.
Одновременное применение однократной дозы циклоспорина (200 или 600 мг) с однократной дозой элтромбопага (50 мг) снижало AUCinf элтромбопага в плазме на 18–24 %, а Cmax – на 25–39 %. Такое снижение экспозиции не считается клинически значимым.
Имеются случаи повышении уровня в крови другого ингибитора кальциневрина при совместном приеме с каннабидиолом (ингибитор P gp). Это взаимодействие может происходить из-за ингибирования кишечного P-гликопротеин-опосредованного эффлюкса, что приводит к увеличению биодоступности ингибитора кальциневрина. Поэтому при совместном назначении циклоспорина и каннабидиола необходимо соблюдать осторожность, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нежелательных явлений. У пациентов, перенесших трансплантацию, необходимо контролировать уровень циклоспорина в цельной крови и при необходимости корректировать дозу циклоспорина. У пациентов, не перенесших трансплантацию, следует рассмотреть возможность мониторинга уровня циклоспорина в крови с корректировкой дозы при необходимости.
Рекомендации
Если есть необходимость одновременного применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют с препаратом Экорал, необходимо, рекомендуется следовать последующим основным рекомендациям.
Необходимо тщательно контролировать функцию почек (в частности, уровень креатинина в сыворотке крови) у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, повышающие уровень циклоспорина или усиливающие нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозу другого препарата или рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Следует внимательно наблюдать за клиническим состоянием пациента. Может потребоваться мониторинг уровня циклоспорина в крови и корректировка дозы циклоспорина.
У пациентов, перенесших трансплантацию, были зарегистрированы единичные случаи значительного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением уровня креатинина в сыворотке крови) после одновременного приема фибратов (например, безафибрата, фенофибрата). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного нарушения функции почек сопутствующий препарат рекомендуется отменить.
Лекарственные препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина
У пациентов, перенесших трансплантацию, следует проводить частое определение уровня циклоспорина в крови, особенно в начале и в конце периода лечения другими лекарственными препаратами, и при необходимости корректировать дозу препарата Экорал.
При применении циклоспорина по показаниям, не связанным с трансплантацией, значимость определения циклоспорина в крови остается неясной, поскольку взаимосвязь между уровнями циклоспорина в крови и клиническими эффектами установлена менее четко. В случае одновременного применения лекарственных препаратов, которые, как известно, повышают уровень циклоспорина в крови, частый мониторинг функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов препарата Экорал могут быть более оправданными, чем определение их уровня в крови.
Нифедипин
Следует избегать одновременного применения нифедипина у пациентов, у которых на фоне терапии препаратом Экорал отмечалось развитие гиперплазии десен.
НПВС
НПВС с высоким эффектом «первого прохождения» (например, диклофенак) при одновременном назначении с препаратом Экорал следует назначать в более низких дозах.
Дигоксин, колхицин, ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА. Если какое-либо из этих лекарств назначается одновременно с препаратом Экорал, необходим тщательный клинический мониторинг, позволяющий на ранней стадии выявить токсические эффекты и далее снизить дозу или отменить препарат.
Специальные предупреждения
Этанол
При применении препарата Экорал у пациентов из группы риска, особенно беременных или кормящих грудью женщин, пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией, больных алкоголизмом или детей следует учитывать содержание этанола в растворе для приема внутрь.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026504 от 26.02.2025.