Элафра (Лефлуномид) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 Миллиграмм
Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.
При предшествующем или одновременном использовании гепатотоксических или гематотоксических препаратов, или в случаях, когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без проведения процедуры «отмывания», может увеличиваться количество нежелательных реакций.
Поэтому рекомендуется проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени в крови и гематологических параметров в начальной фазе лечения после перехода с одного препарата на другой.
Метотрексат
В небольшом исследовании (30 пациентов) при одновременном применении лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) уровни ферментов печени в крови были повышены в 2-3 раза у 5 пациентов. Концентрации ферментов печени в крови во всех случаях снизились до уровня нормальных значений: в 2 случаях - при продолжении лечения комбинацией лекарственных средств, в 3 случаях - после отмены лефлуномида. Еще у 5 пациентов уровни ферментов печени в крови были повышены более чем в 3 раза. Также во всех случаях концентрации ферментов печени в крови снизились до уровня нормальных значений: в 2 случаях - при продолжении лечения комбинацией лекарственных средств, в 3 случаях - после отмены лефлуномида.
У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетическое взаимодействие между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) не обнаружено.
Вакцинация
Клинические данные относительно эффективности и безопасности вакцинации во время лечения лефлуномидом отсутствуют, тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми аттенуированными вакцинами. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида при планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения использования препарата Элафра.
Варфарин и другие антикоагулянты, которые относятся к производным кумарина
Сообщалось о случаях увеличения протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В клиническом фармакологическом исследовании обнаружено фармакодинамическое взаимодействие между варфарином и А771726. В связи с этим при одновременном применении препарата Элафра с варфарином или другими антикоагулянтами, которые относятся к производным кумарина, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов и контроль международного нормализованного отношения (МНО).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ кортикостероиды
Если пациент уже получает терапию НПВС и/или кортикостероидами, ее можно продолжать после начала лечения лефлуномидом.
Влияние других лекарственных препаратов на лефлуномид:
Колестирамин или активированный уголь
Не рекомендуется использовать колестирамин или активированный уголь у пациентов, принимающих лефлуномид, поскольку при этом отмечается быстрое и значительное снижение концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида), в плазме крови. Предполагается, что это обусловлено нарушением процесса энтерогепатической рециркуляции и/или желудочно-кишечного диализа А771726.
Ингибиторы и индукторы CYP450
Результаты исследований ингибирования in vitro на микросомах печени человека свидетельствуют, что ферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 участвуют в метаболизме лефлуномида. В исследовании взаимодействий in vivo установлено, что циметидин (неспецифический слабый ингибитор цитохрома Р450) не оказывал значимого влияния на концентрацию А771726 в плазме крови. У субъектов на фоне многократного применения рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома Р450) и однократного приема лефлуномида максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) А771726 повышалась примерно на 40%, при этом показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) существенно не изменялся. Механизм вышеуказанных изменений неизвестен.
Влияние лефлуномида на другие лекарственные препараты:
Пероральные контрацептивы
В исследовании с участием здоровых добровольцев женского пола, которые совместно с лефлуномидом получали трехфазные оральные противозачаточные средства, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, снижения контрацептивного эффекта последних не отмечалось, при этом фармакокинетические параметры А771726 находились в пределах ожидаемого диапазона. Отмечено фармакокинетическое взаимодействие между А771726 и пероральными контрацептивами.
Ниже перечислены данные исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий А771726 (основной активный метаболит лефлуномида). Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида в рекомендованных дозах, результаты этих исследований и соответствующие рекомендации следует принимать во внимание при терапии пациентов препаратом Элафра.
Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)
Зарегистрировано повышение средних значений Cmax и AUC для репаглинида (в 1.7 раза и 2.4 раза соответственно) при многократном применении А771726, что указывает на ингибирующее действие А771726 в отношении CYP2C8 in vivo. В связи с этим рекомендуется проводить мониторинг пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку их системное воздействие может усиливаться.
Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)
При многократном применении А771726 средние значения Cmax и AUC для кофеина (субстрат CYP1A2) снижались на 18% и 55% соответственно, что указывает на слабое индуцирующее действие А771726 в отношении CYP1A2 in vivo. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном использовании препаратов, в метаболизме которых участвует CYP1A2 (таких как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), поскольку их эффективность может снижаться.
Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 типа (OAT3)
Отмечалось повышение средних значений Cmax и AUC для цефаклора (в 1.43 раза и 1.54 раза соответственно) при многократном применении А771726, что указывает на ингибирующее действие А771726 в отношении OAT3 in vivo. По этой причине при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.
Влияние на белок резистентности рака молочной железы (BCRP) и/или субстраты транспортирующих органические анионы полипептидов B1 и B3 (OATP1B1/B3)
Зарегистрировано повышение средних значений Cmax и AUC для розувастатина (в 2.65 раза и 2.51 раза соответственно) при многократном применении А771726. Тем не менее, при этом увеличении концентрации розувастатина в плазме крови значимого влияния на активность 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) не отмечалось. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. При совместном использовании других субстратов BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстратов белков семейства OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), следует соблюдать осторожность. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет выявления признаков и симптомов значительного увеличения концентрации вышеуказанных лекарственных препаратов в плазме крови и рассматривать вопрос о необходимости снижения их дозировок.
Влияние на оральные контрацептивы (0.03 мг этинилэстрадиола и 0.15 мг левоноргестрела)
Отмечалось повышение средних значений Cmax и AUC0-24 для этинилэстрадиола (в 1.58 раза и 1.54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 для левоноргестрела (в 1.33 раза и 1.41 раза соответственно) при многократном применении А771726. При совместном применении оральных контрацептивов не ожидается, что вышеуказанное взаимодействие будет оказывать отрицательное влияние на эффективность последних; тем не менее, необходимо учитывать вид используемого орального контрацептива.
Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9)
При многократном применении А771726 не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует об отсутствии ингибирующего или индуцирующего действия А771726 в отношении CYP2C9. Однако при совместном использовании А771726 и варфарина максимальные значения МНО снижались на 25% по сравнению с таковыми при монотерапии варфарином, в связи с этим при одновременном применении варфарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов и контроль МНО.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Применение препарата Элафра не рекомендовано у детей младше 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№020156 от 25.04.2019.