Элимаб (Экулизумаб) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 Миллиграмм на миллилитр
Учитывая механизм действия препарата Элимаб его следует с осторожностью назначать пациентам с активными системными инфекциями.
Также препарат Элимаб следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени (в связи с отсутствием клинического опыта).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Исходя из потенциального ингибирующего действия экулизумаба на комплемент-зависимую цитотоксичность ритуксимаба, экулизумаб может снижать ожидаемые фармакодинамические эффекты ритуксимаба.
Плазмаферез, плазмообмен, трансфузия свежезамороженной плазмы, внутривенное введение иммуноглобулина могут снижать уровень экулизумаба в сыворотке крови. В таких случаях требуется введение дополнительной дозы экулизумаба (см. раздел 4.2).
Одновременное применение экулизумаба с внутривенным иммуноглобулином может снизить эффективность экулизумаба. Необходимо внимательно следить за уровнем эффективности экулизумаба.
Одновременное применение экулизумаба с блокаторами неонатальных Fc-рецепторов (FcRn) может снизить системную экспозицию и эффективность экулизумаба. Необходимо внимательно следить за уровнем эффективности экулизумаба.
Препарат Элимаб допускается смешивать только с 0.9 % или 0.45 % раствором натрия хлорида, или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.
Специальные предупреждения
Препарат Элимаб не оказывает влияния на апластический компонент анемии у пациентов с ПНГ.
Менингококковая инфекция
Механизм действия препарата Элимаб увеличивает предрасположенность пациентов к менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis). Менингококковая инфекция может развиться из любого серотипа. Чтобы снизить риск инфицирования, все пациенты должны быть вакцинированы по крайней мере за 2 недели до приема препарата Элимаб, если только риск отсрочки терапии препаратом Элимаб не перевешивает риск развития менингококковой инфекции. Пациенты, которые начинают лечение препаратом Элимаб менее чем через 2 недели после получения четырехвалентной менингококковой вакцины, должны получать лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации. Вакцины против серотипов менингококка A, C, Y, W135 и B (если доступны) рекомендованы для профилактики инфицирования обычно патогенными менингококковыми серотипами. Пациенты должны пройти вакцинацию согласно действующему законодательству Республики Казахстан.
Вакцинация может дополнительно активировать систему комплемента. В результате активации системы комплемента у пациентов комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ, аГУС, рефрактерную ГМГ и ОНМАР, может наблюдаться усиление признаков и симптомов основного заболевания, таких как гемолиз (ПНГ), тромботическая микроангиопатия (аГУС), обострение миастении гравис (рефрактерная ГМГ) или рецидив симптомов (ОНМАР). В связи с этим после рекомендованной вакцинации необходимо тщательно наблюдать за проявлениями симптомов заболевания.
Вакцинации может быть недостаточно для предотвращения менингококковой инфекции. При использовании антибактериальных препаратов необходимо строго следовать официальным рекомендациям.
Имеются данные о случаях серьезных или смертельных менингококковых инфекций, зарегистрированных у пациентов, получавших экулизумаб.
Всех пациентов необходимо тщательно контролировать на наличие ранних симптомов менингококковой инфекции. При подозрении на менингококковую инфекцию необходимо оценить состояние пациента и при необходимости назначить соответствующее антибактериальное лечение.
Все пациенты должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости незамедлительно обратиться за медицинской помощью при возникновении данных симптомов.
Другие системные инфекции
Учитывая механизм действия препарата Элимаб его следует с осторожностью назначать пациентам с активными системными инфекциями.
У пациентов может наблюдаться повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно Neisseria и инкапсулированным бактериям. Сообщалось о серьезном инфицировании видами Neisseria (кроме Neisseria meningitidis), включая диссеминированные гонококковые инфекции.
Тем не менее пациенты должны быть предупреждены о возможности активизации потенциальных серьезных инфекций на фоне лечения препаратом Элимаб и их возможных признаках и симптомах. Необходимо рекомендовать пациентам профилактику гонореи.
Инфузионные реакции
Внутривенное введение препарата Элимаб, как и введение других белковых препаратов, может привести к развитию инфузионных реакций или иммуногенности, приводящих к аллергическим реакциям или реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении экулизумабом, в случае развития инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено, и назначена симптоматическая терапия. Ни у одного пациента детского возраста с ПНГ, аГУС, рефрактерной ГМГ или ОНМАР не наблюдалось инфузионных реакций, потребовавшей прекращения применения экулизумаба.
Иммуногенность
По имеющимся данным у пациентов, получавших экулизумаб, образование нейтрализующих антител наблюдалось нечасто.
Низкий титр антител у пациентов с ПНГ определялся как на фоне лечения экулизумабом (3.4 %), так и при получении плацебо (4.8%).
У пациентов с аГУС, получавших экулизумаб, зарегистрировано появление антител к экулизумабу в 3 случаях из 100 (3%). В 1 случае из 100 (1%) у пациентов с аГУС зарегистрировано появление низкого титра нейтрализующих антител. У пациентов с рефрактерной ГМГ в рамках клинических исследований не было выявлено антител к препарату после 26 недель активного лечения. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ОНМАР у 2/95 (2.1 %) пациентов, получавших лечение экулизумабом определялись непостоянные антилекарственные антитела в низком титре без нейтрализующей активности.
Не обнаружено корреляции титра антител и клинической эффективности экулизумаба и его побочных действий.
Иммунизация
До начала терапии препаратом Элимаб всем пациентам с ПНГ, аГУС, рефрактерной ГМГ и ОНМАР рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере за 2 недели до начала лечения препаратом Элимаб, всем пациентам в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина. Для профилактики менингококковой инфекции рекомендованы вакцины против серотипов A, C, Y, W135 и B (если доступна). Пациенты, которым терапия препаратом Элимаб начата ранее, чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующее антибактериальное лечение в течение 2 недель после вакцинации.
Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок.
Вакцинация может дополнительно активировать комплемент, в результате чего у пациентов с комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ, аГУС, рефрактерную ГМГ и ОНМАР, может наблюдаться усугубление проявлений и симптомов основного заболевания, таких как гемолиз (ПНГ), тромботическая микроангиопатия (аГУС), обострение рефрактерной ГМГ или рецидив симптомов ОНМАР. В связи с этим, после вакцинации необходимо внимательно наблюдать за проявлением симптомов заболеваний у пациентов.
Антикоагулянтная терапия
Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата Элимаб.
Терапия иммунодепрессантами и антихолинэстеразными препаратами
При снижении дозы или прекращении приема иммунодепрессантов и антихолинэстеразных препаратов следует внимательно следить за признаками обострения заболевания у пациентов с рефрактерной ГМГ.
Пациенты с ОНМАР, принимавшие участие в клиническом исследовании, продолжали лечение сопутствующими иммунодепрессивными препаратами на фоне терапии экулизумабом. Случаи отмены иммунодепрессивной терапии в ходе исследования не анализировались. В случае отмены или при снижении дозы иммунодепрессивного препарата необходимо внимательно следить за признаками или симптомами потенциального рецидива ОНМАР.
Лабораторный контроль при лечении ПНГ
У пациентов с ПНГ на фоне лечения препаратом Элимаб, для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза, необходимо определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками 14±2 дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Лабораторный контроль при лечении аГУС
У пациентов с аГУС на фоне лечения препаратом Элимаб должен осуществляться контроль за тромботической микроангиопатией (ТМА) с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности ЛДГ и креатинина в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками 14±2 дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Прекращение лечения пациентов с ПНГ
Пациенты, у которых прекращена терапия препаратом Элимаб, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжелого гемолиза являются: активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала лечения препаратом Элимаб, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25% популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 недели или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 неделю или раньше; появление стенокардии или нарастание ее тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50% или тромбоз. Длительность наблюдения за пациентом после прекращения лечения препаратом Элимаб должна составлять не менее 8 недель.
В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения терапии рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ > 50% от всего количества эритроцитов, а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом Элимаб. Данные наблюдения за 16 пациентами с ПНГ, у которых терапия экулизумабом была прекращена, не выявил у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.
Прекращение лечения пациентов с аГУС
Прекращение лечения следует рассматривать только при наличии медицинских показаний.
После отмены лечения экулизумабом у некоторых пациентов с аГУС было отмечено возобновление симптомов ТМА, в период от 4 до 127 недель после прекращения терапии. Имеются данные о 61 пациенте с аГУС (из них 21 ребенок), прекративших применение экулизумаба, период наблюдения за ними в среднем составил 24 недели. После прекращения лечения у 12 пациентов было зафиксировано пятнадцать серьезных осложнений, связанных с возобновлением ТМА. Еще два случая тяжелых проявлений ТМА возникли у 2 пациентов, которые получали экулизумаб в более низкой дозе – вне утвержденного режима дозирования. Серьезные проявления ТМА наблюдались у пациентов независимо от того, были ли у них выявлены генетические мутации, высокий риск полиморфизма или аутоантитела. У этих пациентов возникли дополнительные серьезные медицинские осложнения, в том числе: серьезное ухудшение функции почек; госпитализация, связанная с заболеванием; прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии, требующей проведение диализа. Несмотря на возобновление лечения экулизумабом, у одного пациента развилось прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии.
Пациенты с аГУС, которым прекращено лечение препаратом Элимаб, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за признаками и симптомами тяжелых осложнений ТМА. Мониторинга может быть недостаточно для предсказания или предотвращения тяжелых проявлений ТМА у пациентов с аГУС после отмены препарата.
Признаками проявлений ТМА после отмены препарата Элимаб являются: (1) любые два или повторно выявляющиеся изменения одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на 25 % и больше, по сравнению с исходным значением или максимальным числом тромбоцитов во время лечения препаратом Элимаб; увеличение концентрации креатинина в сыворотке на 25 % и выше, по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии препаратом Элимаб; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на 25 % и выше, по сравнению с исходным значением или минимальным значением во время терапии препаратом Элимаб; или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики, судороги, стенокардия, одышка, тромбоз.
В случае развития тяжелых осложнений ТМА после прекращения лечения препаратом Элимаб, рекомендуется возобновить терапию препаратом Элимаб, назначить поддерживающее лечение с помощью плазмафереза или плазмообмена или соответствующую специфическую поддерживающую терапию, включая гемодиализ, искусственную вентиляцию легких или антикоагулянтную терапию.
Прекращение лечения рефрактерной ГМГ.
Использование экулизумаба при лечении рефрактерной ГМГ проводилось только в условиях длительного применения. Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, прекративших применение экулизумаба, для своевременного выявления признаков и симптомов ухудшения состояния.
Прекращение лечения ОНМАР
Применение экулизумаба для лечения ОНМАР оценивалось только в режиме длительного применения и эффект после отмены лечения пока не описан. Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, прекративших применение экулизумаба, для своевременного выявления признаков и симптомов обострения ОНМАР.
Вспомогательные вещества
Натрий
240 мл раствора для введения, содержащего максимальную дозу препарата, приготовленного с использованием 0.9 % раствора хлорида натрия, содержит 0.88 г натрия, что составляет 44.0 % от рекомендованного ВОЗ дневного потребления 2.0 г натрия взрослыми.
240 мл раствора для введения, содержащего максимальную дозу препарата, приготовленного с использованием 0.45 % раствора хлорида натрия, содержит 0.67 г натрия, что составляет 33.5 % от рекомендованного ВОЗ дневного потребления 2.0 г натрия взрослыми.
Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.
Полисорбат 80
Каждый флакон (30 мл) лекарственного препарата Элимаб содержит 6.6 мг полисорбата 80. При максимальной дозе это соответствует не более 0.66 мг/кг для взрослых и детей с массой тела более 10 кг и не более 1.32 мг/кг для детей с массой тела от 5 до 10 кг. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.
Применение в педиатрии
Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025039 от 27.05.2021.