Эльтромбопаг - Виста (Элтромбопаг) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 Миллиграмм
Воздействие элтромбопага на другие лекарственные средства.
Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы.
Прием элтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привел к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82 %, 126 %) и AUC0-∞ на 55 % (90 % ДИ: 42 %, 69 %). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с элтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.
Субстраты OATP1B1 и BCRP.
Использовать элтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например, с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.
Субстраты цитохрома Р450.
Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что элтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофен как тестовые субстраты. Применение 75 мг элтромбопага 1 раз в сутки в течение 7 дней у 24 здоровых мужчин-добровольцев ингибировало и не индуцировало метаболизм маркерных субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении элтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Ингибиторы протеазы ВГС.
Корректировка дозы не требуется, если элтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы элтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.
Совместное назначение разовой дозы элтромбопага 200 мг из 800 мг боцепревера каждые 8 часов не изменяет AUC (0-), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.
Воздействие других лекарственных средств на элтромбопаг.
Циклоспорин.
Снижение влияния элтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0- элтромбопагу на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0 элтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы элтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, раз в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения элтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы элтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.
Поливалентные катионы (хелатное соединение).
Элтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение элтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0- элтромбопага в плазме крови на 70% (90% ДИ: 64%, 76%) и Cmax на 70% (90% ДИ: 64%, 76%). Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после применения элтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции элтромбопага за счет хелатного соединения.
Лопинавир/ритонавир.
Совместное применение элтромбопага с лопинавиром/ритонавиром может снижать концентрацию элтромбопага. Исследование, проведенное при участии 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение однократной дозы элтромбопага 100 мг с повторной дозой лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0- элтромбопага плазмы крови на 17% (90% CI: 6.6%, 26.6%). Поэтому применять элтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы элтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.
Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.
Элтромбопаг метаболизируется несколькими способами, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации элтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций элтромбопага.
Ингибиторы протеазы ВГС.
Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой элтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций элтромбопага в плазме клинически значимой мерой.
Лекарственные средства для лечения ИТП.
Лекарственные средства, применяемые в сочетании с элтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении элтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендуемого диапазона.
Взаимодействие с едой.
Применение элтромбопага в форме таблеток вместе с едой с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно уменьшило AUC0-∞ и Сmax. И наоборот, применение элтромбопага за 2 часа до или 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменило экспозицию элтромбопага в плазме до клинически значимой степени.
Прием однократной дозы элтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC элтромбопага на 59%, а Cmaх – на 65%.
Прием однократной дозы элтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC0-∞ элтромбопага на 75% и средний Cmax на 79%. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг элтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 ч до приема еды с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ уменьшилось на 20%, а среднее значение Cmax - на 14%).
Продукты питания с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенная крупа существенно не влияли на экспозицию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жиров.
Специальные предупреждения
У пациентов хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется по низкому уровню альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения элтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). У таких пациентов лечение с применением элтромбопага должно инициироваться только врачами, имеющими опыт в лечении прогрессирующего ВГС, и только в случае, когда риск тромбоцитопении или приостановки антивирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих пациентов.
Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.
Безопасность и эффективность комбинации элтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.
Риск гепатотоксичности.
Применение элтромбопага может вызвать нарушение функции печени тяжелую гепатотоксичность, что может быть опасно для жизни.
Следует измерять уровни сывороточных аланинаминотрансферазы (АЛТ), аланинаминотрансферазы (АСТ) и билирубина перед началом лечения элтромбопагом, каждые 2 недели при коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если билирубин повышен фракционирование. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение элтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3 × исходного уровня или >5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:
прогрессировании процесса, или
персистенции процесса ≥ 4 недель, или
сопутствующем повышении уровня прямого билирубина, или
появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.
Элтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и ТАА следует использовать более низкую начальную дозу элтромбопага. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг.
Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).
Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.
У пациентов с хроническим ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозных расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению. Применение элтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения.
Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, ВГС, которые получали терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромботические/тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭО были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TЭО в обеих группах лечения (2% пациентов, которые получали элтромбопаг, против <1% получавших плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЭО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥ 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с пациентами младшего возраста. Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемой пользы и возможных рисков. Следует внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭО у таких пациентов. Было установлено, что риск ТЭО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении элтромбопага дозой 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших элтромбопаг, развились ТЭО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭО развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Элтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.
По данным клинических исследований с элтромбопагом у пациентов с ИТП, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать элтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимого уровня следует решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения элтромбопагом. Всегда нужно учитывать баланс риска/пользы при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии.
В клиническом исследовании рефрактерной ТАА не было выявлено ни одного случая развития TЭО, однако, в этой популяции пациентов риск развития ТЭО нельзя полностью исключать, поскольку в исследовании приняли участие небольшое количество пациентов. Так как для пациентов с ТAA максимальная допустимая доза достаточно высока (150 мг/день) и из-за характера реакции, в этой группе пациентов можно ожидать развитие TЭО.
Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП с печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, элтромбопаг для лечения пациентов с печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью.
Кровотечения после прекращения лечения элтромбопагом.
После прекращения лечения элтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения элтромбопагом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях вызывает кровотечения. Этот риск повышается, если лечение элтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии элтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется возобновить согласно существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, рассмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения элтромбопагом.
В клинических исследованиях пациентов, пациентов ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и элтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов следует контролировать на наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.
Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза. Элтромбопаг может повышать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено.
Перед началом лечения элтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозировки элтромбопага ежемесячно следует проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно выявления новых или усугубление уже существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у пациента появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение элтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.
Прогрессирование имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)
Относительно агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые вызывают развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы, представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения.
В клинических исследованиях применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Диагноз ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности, следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.
Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлены. Элтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или какой-либо другой причины тромбоцитопении.
Цитогенетические нарушения и прогрессирование до МДС/ОМЛ у пациентов с ТАА
Как известно, цитогенетические нарушения возникают у пациентов с ТАА. Неизвестно, увеличивает ли элтромбопаг риск цитогенетических нарушений у пациентов с ТАА. В клинических исследованиях рефрактерной ТАА фазы II с применением элтромбопага в начальной дозе 50 мг/день (увеличивается каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/день) (ELT112523), частота возникновения новых цитогенетических нарушений наблюдалась у 17,1% пациентов [7/41 (где у 4 из них имелись изменения в 7 хромосоме)]. Медиана времени в течение периода исследования до цитогенетического нарушения составляла 2,9 месяца.
Во II фазе клинического исследования рефрактерной ТAA с элтромбопагом в дозе 150 мг/день (в зависимости от национальности и возраста пациента) (ELT116826) наблюдалось возникновение новых цитогенетических аномалий у 22,6% взрослых пациентов [7/31 (где у 3 из них были изменения в 7 хромосоме)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические анализы на момент включения в исследование. У шести пациентов цитогенетическая аномалия была обнаружена на 3-м месяце терапии элтромбопагом, у одного пациента - на 6-м месяце.
В клинических исследованиях с применением элтромбопага при ТАА у 4% пациентов (5/133) был диагностирован МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца с начала лечения элтромбопагом.
У пациентов с ТАА, рефрактерных к иммуносупрессивной терапии или прошедших интенсивное предварительное лечение с помощью предшествующей иммуносупрессивной терапии, рекомендуется исследование костного мозга с аспирациями для цитогенетики до начала лечения элтромбопагом, через 3 месяца лечения и через 6 месяцев в последующем. Если выявляются новые цитогенетические нарушения, необходимо оценить целесообразность продолжения применения элтромбопага.
Изменения со стороны органов зрения.
По данным токсикологических исследований на животных, при применении элтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8% в группе элтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2% в группе элтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.
Удлинение интервала QT / QTc.
Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг элтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.
Снижение терапевтического эффекта лечения элтромбопагом.
При снижении терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение элтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.
Дети.
Указанные особенности применения элтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.
Воздействие на показатели лабораторных анализов.
Элтромбопаг сильно окрашенный, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших элтромбопаг, наблюдалось изменение цвета сыворотки и влияние на уровень общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно провести повторные анализы с использованием другого метода.
Важная информация о вспомогательных веществах.
Содержимое натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически свободно от натрия.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026160 от 04.12.2023.