Эльтромбопаг - Виста (Элтромбопаг) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 Миллиграмм
Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей.
Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы и боли в спине.
Безопасность применения элтромбопага детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n=171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения элтромбопага (n=63) или плацебо (n=29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения элтромбопага (n=44) или плацебо (n=21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сравним с тем, который наблюдался у взрослых с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченными знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥3% и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея.
Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов.
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, n=715 лечились элтромбопагом) и ENABLE 2 (TPL108390 n=805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C, которые в противном случае имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойном слепом периоде во время Части 2 исследования ENABLE 1 (лечение элтромбопагом n=450, лечение плацебо n=232) и исследование ENABLE 2 (лечение элтромбопагом n=506, лечение плацебо n=252). Пациенты анализировали в соответствии с применяемой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, элтромбопагом n=955 и плацебо n=484).
Наиболее серьезными побочными реакциями, были выявлены при исследованиях терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными по крайней мере 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боли в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.
Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов
Безопасность элтромбопага при тяжелой апластической анемии оценивалась в несравнительном, открытом исследовании (N=43), в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение периода >6 месяцев и 7 пациентов (16%) получали лечение в течение периода >1 года. Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали по крайней мере у 10% пациентов, были: головная боль, головокружение, кашель, боль в ротоглотке, ринорея, тошнота, диарея, боль в животе, повышение уровня трансаминаз, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, усталость, лихорадка.
Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациентов детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС 43 пациента с ТАА и послерегистрационных отчетах, перечислены ниже по классификации MedDRA по частоте возникновения. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут наиболее часто встречающиеся побочные реакции. Частота возникновения каждой побочной реакции указана с применением такого условного разделения (CIOMS III): очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 и 1/10), нечасто ( 1/1000 и 1/100), редко ( 1/10000 и 1/1000), очень редко ( 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).
При лечении ИТП.
Класс системы органов
Частота
Побочная реакция
Инфекции и инвазии
очень часто
Назофарингит♦, инфекция верхних дыхательных путей♦
часто
Фарингит, грипп, герпес полости рта, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит
нечасто
Инфекция кожи
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы)
нечасто
Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки
Со стороны системы крови и лимфатической системы
часто
Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня лейкоцитов
нечасто
Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровня палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, повышение уровня гемоглобина
Со стороны иммунной системы
нечасто
Гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ и питания
часто
Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровня мочевой кислоты в крови
нечасто
Анорексия, подагра, гипокальциемия
Психические расстройства
часто
Нарушение сна, депрессия
нечасто
Апатия, смены настроения, плаксивость
Нарушения со стороны нервной системы
часто
Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень
нечасто
Тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль
Со стороны органов зрения
часто
Сухость в глазах, нечеткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения
нечасто
Лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушение остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит
Со стороны органа слуха и лабиринта
часто
Боль в ушах, вертиго
Со стороны сердца
нечасто
Тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Со стороны сосудов
часто
Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара
нечасто
Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
очень часто
Кашель♦
часто
Боли в ротоглотке♦, ринорея♦
нечасто
Легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в носу, появление пузырьков и боли в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто
Тошнота, диарея
часто
Язва во рту, сухость во рту, зубная боль♦, рвота, боль в животе*, кровотечение в полости рта, вздутие.
* Очень распространены у детей с ИТП.
нечасто
Сухость во рту, глосодиния, болезненность живота, обесцвечивание стула, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто
Увеличение уровня аланинаминотрансферазы†
часто
Увеличение уровня аспартатаминотрансферазы†, гипербилирубинемия, нарушение функции печени
нечасто
Холестаз, поражение печени, гепатит, медикаментозное поражение печени
Со стороны кожи и подкожных тканей
часто
Сыпь, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии
нечасто
Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи
Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани
очень часто
Боль в спине
часто
Миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боли в костях
нечасто
Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей
часто
Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью‡
нечасто
Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, повышение соотношения протеин/креатинин в моче
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
часто
Меноррагии
Общие нарушения и изменения в месте введения
часто
Лихорадка*, боль в груди, астения
* Очень распространены у детей с ИТП.
нечасто
Ощущение жара, геморрагии в месте пункции сосудов, чувство тревожности, воспаление ран, недомогание, ощущение постороннего тела
Лабораторные данные
часто
Увеличение уровня щелочной фосфатазы крови
нечасто
Увеличение уровня альбумина крови, увеличение общего уровня белков, уменьшение уровня альбумина крови, увеличение уровня рН мочи
Травмы, отравления и осложнение процедур
нечасто
Солнечные ожоги
♦Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые во время педиатрических исследований (возраст от 1 до 17 лет).
†Увеличение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.
‡Сгруппированное по преобладающим срокам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.
При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).
Класс системы органов
Частота
Побочная реакция
Инфекции и инвазии
часто
Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес полости рта.
нечасто
Гастроэнтерит, фарингит
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы)
часто
Злокачественные новообразования печени
Со стороны системы крови и лимфатической системы
очень часто
Анемия
часто
Лимфопения
нечасто
Гемолитическая анемия
Со стороны обмена веществ и питания
очень часто
Снижение аппетита
часто
Гипергликемия, патологическая потеря массы тела
Психические расстройства
часто
Депрессия, беспокойство, нарушение сна
нечасто
Нарушение сознания, возбуждение
Со стороны нервной системы
очень часто
Головная боль
часто
Головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия
Со стороны органов зрения
часто
Катаракта, экссудаты сетчатки, сухость в глазах, желтуха глаз, кровоизлияние в сетчатке
Со стороны органа слуха и лабиринта
часто
Вертиго
Со стороны сердца
часто
Усиление сердцебиения
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
очень часто
Кашель
часто
Одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто
Тошнота, диарея
часто
Рвота, асцит, боли в желудке, боли в верхних отделах ЖКТ, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен
нечасто
Кровоизлияние из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
часто
Гипербилирубинемия, желтуха, медикаментозное поражение печени.
нечасто
Тромбоз потральной вены, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто
Зуд
часто
Сыпь, сухость кожи, экзема, сыпь со зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция
нечасто
Кожные поражения, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночное потоотделение
Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани
очень часто
Миалгия
часто
Артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, боли в конечностях, скелетно-мышечная боль, боли в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей
нечасто
тромбоцитарная микроангиопатия с острой почечной недостаточностью†, дизурия
Общие нарушения и изменения в месте введения
очень часто
Пирексия, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб
часто
Раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди несердечного происхождения, отек, периферический отек
нечасто
Зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди
Лабораторные данные
часто
Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови
нечасто
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме
†сгруппированная по преимущественным срокам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.
При лечении пациентов с ТАА
Класс системы органов
Частота
Побочная реакция
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто
Нейтропения, инфаркт селезенки
Со стороны обмена веществ и питания
Часто
Перенасыщение железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита
Со стороны психики
Часто
Чувство тревоги, депрессия
Со стороны нервной системы
Очень часто
Головная боль, головокружение
Часто
Синкопе
Со стороны органа зрения
Часто
Сухость глаз, катаракта, желтушность склер, размытое зрение, снижение остроты зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Очень часто
Кашель, орофарингеальная боль, ринорея
Часто
Кровотечение из носа
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
Диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в животе
Часто
Образование пузырей на слизистой оболочке рта, боль в ротовой полости, рвота, чувство дискомфорта в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, изменение цвета кала, опухание языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто
Повышение уровня трансаминаз
Часто
Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха
Неизвестно
Лекарственное поражение печени*
* Сообщалось о случаях лекарственного поражения печени у пациентов с ИТП и ВГС
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто
Петехиальные кровоизлияния, сыпь, зуд, крапивница, повреждение кожи, макулезная сыпь
Неизвестно
Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто
Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы
Часто
Боль в спине, миалгия, боль в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто
Хроматурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата
Очень часто
Усталость, лихорадка, озноб
Часто
Астения, периферические отеки, чувство общего недомогания
Изменения в лабораторных показателях
Часто
Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Тромбоэмболические/ тромботические осложнения
В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых пациентов с ИТП, которые принимали элтромбопаг, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, которые включали (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1). В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые лечились элтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1%) пациентов с группы плацебо, возникли 3 тромбоэмболических осложнения. У 5 из 6 пациентов, которые принимали элтромбопаг, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл.
За исключением количества тромбоцитов ≥200 000/мкл, не было определено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.
В контролируемых исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали терапию интерфероном (n=1439), у 38 из 955 (4%), которые получали элтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо, развивались тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TЭО в обеих группах лечения (2% пациентов, которые принимали элтромбопаг, против <1% тех, которые принимали плацебо). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больше риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше, чем у пациентов более младшего возраста.
Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).
Пациенты с ВГС с циррозом печени, при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (а именно асците, печеночной энцефалопатии, кровотечении из варикозно расширенных вен, спонтанном бактериальном перитоните) сообщалось чаще в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥ 10 был зафиксирован в три раза больше риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемой пользы по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации.
Риск гепатотоксичности.
Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением элтромбопага наблюдалось увеличение уровней АЛТ, АСТ и билирубина в сыворотке крови. Эти нарушения были легкими (степень 12), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые свидетельствуют о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы элтромбопага возникла печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП, уровни АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно.
В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВГН, определялись у 34% и 38% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно. Применение элтромбопага в сочетании с пэгинтерфероном/рибофлавином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5хВГН определен у 76% и у 50% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно.
В несравнительном исследовании II фазы лечения рефрактерной ТАА одним препаратом у 5% пациентов было зарегистрировано одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ >3 x ВГН и общего (непрямого) билирубина >1,5 x ВПН. Уровень общего билирубина >1,5 х ВГН наблюдался у 14% пациентов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения.
По данным 3 контролируемых клинических исследований ИТП, наблюдалось транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы элтромбопага и 8% группы плацебо.
Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.
По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, которые свидетельствовали бы о нарушении функции костного мозга. У небольшого количества пациентов лечение элтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге.
Цитогенетические нарушения.
В клиническом исследовании рефрактерной ТAA II фазы с элтромбопагом в начальной дозе 50 мг/день (повышается каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/день) (ELT112523) наблюдалось возникновение новых цитогенетических аномалий у 17,1% взрослых пациентов [7/41 (где у 4 из них были изменения в 7 хромосоме)]. Среднее время исследования цитогенетической аномалии составило 2,9 месяца.
Во II фазе клинического исследования рефрактерной ТAA с элтромбопагом в дозе 150 мг/день (в зависимости от национальности и возраста пациента) (ELT116826) наблюдалось возникновение новых цитогенетических аномалий у 22,6% взрослых пациентов [7/31 (где у 3 из них были изменения в 7 хромосоме)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические анализы на момент включения в исследование. У шести пациентов цитогенетическая аномалия была обнаружена на 3-м месяце терапии элтромбопагом, у одного пациента - на 6-м месяце.
Гематологические злокачественные опухоли.
В открытом исследовании ТАА у трех (7%) пациентов после лечения с применением элтромбопага был поставлен диагноз миелодиспластического синдрома (МДС), в двух продолжающихся исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1/28 (4%) и 1/62 (2%) пациентов был поставлен диагноз МДС или острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) в каждом исследовании.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет Медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026160 от 04.12.2023.