ФлукоКаз (Флуконазол) · Раствор для инфузий
Одновременное применение следующих лекарственных средств противопоказано:
Цизаприд: возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в день и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в день приводило к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc.
Терфенадин: в связи с возникновением серьезных сердечных аритмий вследствие удлинения интервала QTc у пациентов, одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в день или выше при лечении терфенадином противопоказано. Прием флуконазола в дозах ниже 400 мг в день одновременно с терфенадином должен проводиться под тщательным наблюдением.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом может снижать клиренс астемизола. Возникающие в результате этого повышенные концентрации астемизола в плазме могут приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пимозид: одновременное применение флуконазола с пимозидом может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. Повышение концентраций пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Хинидин: одновременное применение флуконазола с хинидином может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и в редких случаях – возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально повышает риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности.
Одновременное применение следующих лекарственных средств не рекомендовано:
Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально способно повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности.
Одновременное применение лекарственных средств, которые необходимо применять с осторожностью:
Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может удлинять интервал QT. Следует проявлять осторожность при необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона, особенно при приеме высоких доз флуконазола (800 мг).
Одновременное применение следующих лекарственных средств требует соблюдения мер предосторожности и коррекции доз:
Влияние других лекарственных средств на флуконазол
Рифампицин: пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рассматривать возможность повышения дозы флуконазола.
Исследования взаимодействия показали, что при пероральном применении флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения тела при трансплантации костного мозга не наблюдается клинически значимого нарушения абсорбции флуконазола.
Гидрохлоротиазид: не требуется изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдавшимся/задокументированным взаимодействиям, указанным ниже, существует риск повышения концентраций в плазме крови других веществ, метаболизирующихся посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, применяемых одновременно с флуконазолом. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при применении подобных комбинаций и осуществлять тщательный контроль состояния пациентов. По причине длительного периода полувыведения флуконазола его ингибирующий ферменты эффект сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения терапии.
Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) увеличивал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При совместном применении с флуконазолом дозу аброцитиниба следует скорректировать в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению аброцитиниба.
Алфентанил: при применении флуконазола (400 мг) одновременно с внутривенным введением алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев наблюдалось 2-кратное повышение AUC10 алфентанила, вероятно, из-за ингибирования СYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и сниженным иммунитетом выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты: при пострегистрационном применении, как и в случае с другими азольными противогрибковыми средствами, наблюдались геморрагические явления (синяки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождающиеся увеличением протромбинового времени, у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось увеличение протромбинового времени до 2-кратного значения, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина посредством CYP2C9. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового типа или индандионовые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени. Может требоваться коррекция дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам): назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. При одновременном применении триазолама с флуконазолом наблюдались потенцирование и пролонгирование действия триазолама. Если одновременное применение бензодиазепинов требуется пациентам, подвергающимся терапии флуконазолом, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций.
Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) значения Сmaх и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. Может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое при одновременном применении флуконазола.
Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентраций билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Установлено, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила у здоровых добровольцев. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются посредством CYP3A4 (таких как аторвастатин и симвастатин), или посредством CYP2C9 (например, флувастатин) (снижение метаболизма статинов в печени), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (характерна дозовая зависимость). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз, применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Может возникать необходимость в использовании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в более низких дозах в соответствии с информацией, которая содержится в соответствующих инструкциях по медицинскому применению статинов.
Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3А4, такие как флуконазол, повышают концентрации ибрутиниба в плазме и могут увеличивать риск токсичности. Если применения такой комбинации невозможно избежать, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в день (две капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.
Ивакафтор (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами из этого терапевтического класса): одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), повышало воздействие ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (M1) – в 1,9 раза. Дозу ивакафтора следует снижать (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами) в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами).
Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации олапариба в плазме; одновременное применение такой комбинации не рекомендуется. Если комбинации нельзя избежать, следует ограничить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в день.
Иммуносупрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):
Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола 200 мг в день и циклоспорина (2,7 мг/кг в день) наблюдалось повышение АUC циклоспорина в 1,8 раза. Данное сочетание может применяться при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования CYP3A4.
Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса под действием CYP3A4 и P-гликопротеина. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию применяемого перорально такролимуса в сыворотке крови до 5 раз в результате ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике под действием CYP3A4. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Пероральную дозу такролимуса следует снижать в зависимости от его концентрации.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), ответственного за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.
Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения с флуконазолом дозу луразидона следует уменьшить в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению луразидона.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может требоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): значения максимальной концентрации (Cmax) и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно при одновременном применении с флуконазолом в сравнении с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, значения Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) в сравнении с монотерапией рацемическим ибупрофеном.
Несмотря на отсутствие специфических исследований, флуконазол потенциально способен повышать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется осуществлять частый мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. При совместном применении препаратов необходимо контролировать концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание токсичности фенитоина.
Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Вероятно, отмена флуконазола вызвала усиление активности CYP3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, проходящие долгосрочное лечение флуконазолом и преднизоном, должны находиться под тщательным наблюдением при отмене флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников.
Рифабутин: флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке. Сообщалось о случаях увеита у пациентов, одновременно применявших флуконазол и рифабутин. При комбинированном лечении необходимо обращать внимание на симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование Р-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол увеличивал период полувыведения одновременно применяемых перорально препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида) из сыворотки крови у здоровых добровольцев. При одновременном применении рекомендуется проводить регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.
Теофиллин: Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или в ином случае подвергающиеся повышенному риску токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности теофиллина при применении флуконазола. При возникновении признаков токсичности необходимо изменить лечение.
Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба повышается при совместном его применении с лекарственными препаратами, обеспечивающими одновременно умеренное ингибирование CYP3A4 и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазолом). По этой причине при одновременном применении с такими препаратами рекомендуется снижать дозировку тофацитиниба до 5 мг 1 раз в день.
Толваптан: системное воздействие толваптана (субстрат CYP3A4) значительно увеличивается при его одновременном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4), при этом значительно повышается риск возникновения нежелательных реакций, в особенности значимого увеличения диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. При комбинированном использовании дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению толваптана, также необходимо обеспечить частый мониторинг пациентов на предмет выявления любых нежелательных реакций, связанных с использованием толваптана.
Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие исследований, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и нейротоксических эффектов.
Витамин А: сообщалось, что у одного пациента, который одновременно применял полностью транс-ретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, рекомендован мониторинг нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): при применении вориконазола после флуконазола следует проводить мониторинг нежелательных эффектов вориконазола.
Зидовудин: пациенты, получающие эту комбинацию, должны быть под наблюдением для мониторинга неблагоприятных реакций, связанных с зидовудином. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина.
Азитромицин: существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не было обнаружено.
Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования с применением комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровни гормонов установлено не было, однако при применении 200 мг в день наблюдалось повышение значений AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24% соответственно. Таким образом, многократный прием указанных доз флуконазола вряд ли будет оказывать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Специальные предупреждения
Трихофития волосистой части головы
Не следует применять препарат ФлукоКаз для лечения трихофитии волосистой части головы.
Криптококкоз
Данные об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других органов (например, криптококкоза легких и кожи) ограничены, поэтому рекомендации по дозированию препарата при лечении таких заболеваний отсутствуют.
Глубокие эндемические микозы
Данных об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, лимфокожный споротрихоз и гистоплазмоз, недостаточно, поэтому рекомендации по дозированию препарата при лечении таких заболеваний отсутствуют.
Мочевыделительная система
Препарат ФлукоКаз следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек.
Недостаточность надпочечников
Было показано, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников; в редких случаях это также наблюдалось при применении флуконазола. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным применением преднизона, описана в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами» в пункте «Влияние флуконазола на другие лекарственные средства».
Гепатобилиарная система
Препарат ФлукоКаз следует применять с осторожностью у пациентов с дисфункцией печени.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось развитием серьезных токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом, преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. При возникновении гепатотоксичности, связанной с флуконазолом, не наблюдалось явной взаимосвязи с общей суточной дозой, продолжительностью лечения, полом и возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно являлось обратимым при отмене лечения.
Пациенты с отклонениями результатов анализов функции печени от нормы при лечении флуконазолом должны тщательно наблюдаться с целью выявления признаков более серьезного поражения печени.
Необходимо информировать пациентов о симптомах, указывающих на серьезные нарушения со стороны печени (сильная астения, анорексия, устойчивая тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола в указанных случаях следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.
Сердечно-сосудистая система
Некоторые азолы, включая флуконазол, вызывали удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путем ингибирования тока ионов по выпрямляющим калиевым каналам (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено посредством ингибирования цитохрома P450 (CYP) 3A4. При пострегистрационном наблюдении отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, принимающих флуконазол. Данные случаи регистрировались у тяжелобольных пациентов с множественными сопутствующими факторами риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могут способствовать возникновению данных осложнений. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий и тахикардии типа «пируэт».
Препарат ФлукоКаз следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития аритмии.
Одновременное лечение препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизируемыми ферментом цитохрома P450 (CYP) 3A4, противопоказано.
Галофантрин
Галофантрин удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах и является субстратом CYP3A4. По этой причине одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендовано.
Дерматологические реакции
В редких случаях во время лечения флуконазолом у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о возникновении лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты с синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИД) в большей степени предрасположены к развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. При возникновении сыпи, которая может быть связана с применением флуконазола, у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией следует прекратить применение препарата. Если у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями возникает сыпь, необходимо тщательно наблюдать за его состоянием, а при развитии буллезных поражений или многоформной эритемы отменить флуконазол.
Гиперчувствительность
В редких случаях сообщалось о развитии анафилаксии.
Цитохром P450
Флуконазол является умеренным ингибитором CYP2С9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, получающих флуконазол и одновременно принимающих лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Терфенадин
Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в день и терфенадина.
Кандидоз
Исследования показали увеличение частоты заболевания инфекциями, вызванными микроорганизмами других видов Candida, кроме C. albicans. Эти виды часто обладают природной резистентностью (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативного противогрибкового лечения из-за неэффективности лечения. Поэтому при назначении препарата необходимо учитывать распространенность устойчивости к флуконазолу у разных видов Candida.
Вспомогательные вещества
Флуконазол содержит 0,154 ммоль натрия на 1 мл. Это следует учитывать при применении препарата у пациентов, которым назначена диета с ограничением употребления натрия.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-3№021330 от 19.07.2018.