Фраксипарин (Надропарин) · Раствор для инъекций
Функция почек
Надропарин в основном выводится почками, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью возможно повышение экспозиции к надропарину, поэтому у них повышен риск кровотечения, что требует особой осторожности при назначении Фраксипарин®. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин решение врача о снижении дозы Фраксипарин® должно основываться на оценке индивидуального риска кровотечения по сравнению с риском тромбоэмболии.
Перед началом лечения НМГ важно оценить функцию почек, особенно у пожилых людей старше 75 лет, путем расчета клиренса креатинина (КлКр) по формуле Кокрофта с учетом веса пациента:
У мужчин: КлКр = (140 - возраст) × масса тела / (0,814 × сывороточный креатинин), выражая возраст в годах, массу тела в кг, а сывороточный креатинин в мкмоль/л.
У женщин эта формула корректируется умножением результата на 0,85. Если креатинин выражается в мг/мл, умножают на 8,8.
Тяжелое нарушение функции почек (КлКр приблизительно 30 мл/мин) является противопоказанием для применения НМГ в терапевтических целях.
Лабораторный мониторинг
Мониторинг уровня тромбоцитов у пациентов, принимающих НМГ, и риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (или ГИТ типа II)
Для оптимального выявления ГИТ необходимо следить за пациентами следующим образом:
В контексте недавних хирургических процедур и травм (в течение последних 3 месяцев):
Необходимо проводить систематический лабораторный мониторинг всех пациентов, независимо от того, является ли показание к применению профилактическим или терапевтическим, учитывая частоту ГИТ > 0,1%, или даже > 1%, при хирургических вмешательствах и травмах. Такой мониторинг состоит в наблюдении за уровнем тромбоцитов:
–до лечения с использованием НМГ или, самое позднее, в течение 24 часов после начала лечения,
–затем два раза в неделю в течение месяца (период максимального риска),
–затем один раз в неделю до прекращения лечения при длительном лечении.
Вне контекста недавних хирургических процедур и травм (в течение последних 3 месяцев):
Необходимо проводить систематический лабораторный мониторинг, независимо от того, является ли показание к применению профилактическим или терапевтическим, с использованием тех же методов, что и в хирургии или травматологии у пациентов, которые:
–имеют в анамнезе экспозицию к НФГ или НМГ в течение последних 6 месяцев с учетом частоты ГИТ> 0,1%, или даже > 1%,
–имеют значительные сопутствующие заболевания, учитывая потенциальную тяжесть ГИТ у таких пациентов.
В других случаях, принимая во внимание более низкую частоту развития ГИТ (<0,1%), мониторинг количества тромбоцитов может быть сокращен до:
–однократного подсчета тромбоцитов в начале лечения или, самое позднее, в течение 24 часов после начала лечения
–подсчета тромбоцитов при наличии клинических проявлений, указывающих на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любое аллергическое или анафилактоидное проявление в процессе лечения). Пациент должен быть проинформирован о возможности возникновения таких проявлений и о необходимости предупредить о них лечащего врача
Следует заподозрить развитие ГИТ, если количество тромбоцитов <150000 /мм3 (или 150*109/л) и/или если наблюдается относительное снижение количества тромбоцитов на 50-30% по сравнению с уровнем до лечения.
Уменьшения дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) не требуется.
Проявления ГИТ, вероятно, имеют иммуноаллергическую природу и обычно проявляются между 5-м и 21-м днем после начала терапии гепарином (пик частоты приходится примерно на 10-й день). Но она может развиться намного раньше, если в анамнезе пациента уже имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения, а единичные случаи зарегистрированы даже по истечении 21 дня.
У пациентов с анамнезом тромбоцитопении (кроме ГИТ типа II), развившейся в процессе лечения гепарином (нефракционированным или низкомолекулярным), при необходимости можно рассмотреть возможность лечения надропарином. В этом случае лечение должно проводиться под тщательным клиническим контролем, а количество тромбоцитов нужно проверять не реже одного раза в день. При возникновении тромбоцитопении лечение следует немедленно прекратить.
Если тромбоцитопения возникает при лечении гепарином (стандартным или низкомолекулярным), можно рассмотреть вопрос о его замене другим антитромботическим препаратом. Если другой антитромботический препарат недоступен и, если введение гепарина строго необходимо, можно рассмотреть возможность введения другого НМГ. В этом случае контроль уровня тромбоцитов должен выполняться как минимум один раз в день, и лечение должно быть как можно краткосрочно, принимая во внимание, что существуют сообщения о случаях первичной тромбоцитопении, развившейся после подобной замены. Подобные инциденты систематически исследуются в процессе тщательного обследования до начала лечения.
Во всех случаях появление ГИТ представляет собой чрезвычайную ситуацию и требует консультации специалиста. Любое значительное падение (на 30-50% от начального значения) количества тромбоцитов должно настораживать, даже до того, как значение достигнет критического порога. При выявлении тромбоцитопении во всех случаях необходимо:
1) немедленно оценить динамику тромбоцитопении
2) приостановить лечение гепарином, если снижение подтверждается или даже становится более значительным в процессе мониторинга, при отсутствии другой очевидной этиологии
3) принять меры по профилактике или лечению тромботических осложнений ГИТ.
Если продолжение антикоагуляционной терапии необходимо, гепарин надо заменить другим препаратом из класса антитромботических: данапароидом натрия или лепирудином, в зависимости от ситуации, в профилактических или терапевтических дозах.
По причине риска обострения тромботического явления за счет АВК, замена на АВК (антивитамин К) возможна только после нормализации уровня тромбоцитов.
Замена гепарина на АВК
Необходимо усилить клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время, выраженное в МНО) с целью контроля эффекта AВK. По причине латентного периода, предшествующего достижению полной активности препаратов АВК, гепарин необходимо продолжать в эквивалентной дозе в течение всего времени, необходимого для того, чтобы МНО оказалось в желаемой терапевтической зоне в двух последовательных анализах.
Мониторинг анти-Ха активности
Поскольку большинство клинических исследований, доказавших эффективность НМГ, проводились с использованием дозы, адаптированной по массе тела и без особого лабораторного мониторинга, его целесообразность для оценки эффективности лечения НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг с целью определения анти-Ха активности может быть полезен для управления риском развития кровотечения в определенных клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки. Эти ситуации в основном касаются применения НМГ в терапевтических дозах и зависят от дозы при наличии следующих обстоятельств:
–почечная недостаточность от легкой до умеренной (клиренс по формуле Кокрофта от 30 мл/мин до 60 мл/мин): в самом деле, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, НМГ в значительной степени выводится почками, и любая почечная недостаточность может привести к относительной передозировке. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в терапевтических дозах;
–сильно отклоняющийся от нормы вес (худоба или даже кахексия, ожирение);
–кровотечение невыясненной этиологии.
И напротив, проводить лабораторный мониторинг не требуется при использовании профилактических доз, если лечение НМГ соответствует рекомендованным терапевтическим методам (в частности, на время лечения), а также во время гемодиализа.
Для выявления возможного накопления препарата после введения нескольких доз при необходимости рекомендуется взять образец крови пациента на максимальном пике активности (по имеющимся данным), а именно:
–если препарат вводят подкожно 2 раза в день, то примерно через 4 часа после 3-й инъекции
–если препарат вводят подкожно 1 раз в день, то примерно через 4 часа после 2-й инъекции
Необходимость повторения анализа анти-Ха активности для определения гепаринемии, например, каждые 2-3 дня, рассматривается в каждом конкретном случае, в зависимости от результатов предыдущего анализа, и если рассматривается возможность изменения дозы НМГ. При применении каждого отдельного НМГ и каждой схемы лечения активность анти-Ха различается.
Для справки, согласно имеющимся данным, наблюдаемое среднее значение (± стандартное отклонение) к 4-му часу после введения для надропарина составляет:
•при дозе 83 МЕ/кг на инъекцию, 2 инъекции за 24 ч - 1,01 ± 0,18 МЕ.
•при дозе 166 МЕ / кг на 1 инъекцию за 24 ч - 1,34 ± 0,15 МЕ.
Приведенные средние значения наблюдались во время клинических испытаний активности анти-Ха, которые проводились хромогенным (амилолитическим) методом.
Частичное тромбопластиновое время с активатором (ЧТВ)
Некоторые НМГ умеренно удлиняют ЧТВ. Ввиду отсутствия установленной клинической значимости в мониторинге лечения с помощью этого теста нет необходимости.
Проведение спинальной/эпидуральной анестезии при применении НМГ с целью профилактики тромбоэмболических осложнений
Как и при лечении другими антикоагулянтами, при применении НМГ во время спинальной или эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях спинальной гематомы, приводящей к длительному или стойкому параличу. Риск спинальной или эпидуральной гематомы увеличивается при наличии постоянных эпидуральных катетеров и в сочетании с лечением, препятствующим гемостазу, таким как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), тромбоцитарные антиагреганты или любые другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при травматической или повторной спинномозговой пункции. Следовательно, решение об одновременном назначении спинального или эпидурального обезболивания и антикоагулянтной терапии следует принимать после тщательной и индивидуальной оценки соотношения "польза/риск" в следующих ситуациях:
–у пациентов, ранее получавших антикоагулянты, следует тщательно оценивать необходимость спинальной или эпидуральной анестезии
–у пациентов перед плановой операцией с применением спинальной или эпидуральной анестезии польза антикоагулянтной терапии должна быть тщательно сопоставлена с риском.
Если необходимо предоперационное лечение с применением НМГ (длительный постельный режим, травма) и польза от местно-регионарной спинальной или эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции была тщательно оценена, необходимо соблюдать минимальную отсрочку в 12 часов для профилактических доз и 24 часа для терапевтических доз между последней инъекцией надропарина и введением или извлечение катетера или иглы, используемых для спинальной или эпидуральной анестезии, с учетом характеристик продукта и профиля пациента. Пациентам с почечной недостаточностью требуется более длительная отсрочка.
Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ может быть начато в течение 6-8 часов после выполнения процедуры или удаления катетера при условии проведения неврологического мониторинга. Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургической процедуры.
За пациентами следует внимательно наблюдать на предмет появления признаков или симптомов неврологического поражения, таких как боль в спине, сенсорные или моторные нарушения (онемение и слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При обнаружении неврологического поражения необходимо начать экстренное лечение.
Медицинская бригада должна быть обучена обнаруживать такие признаки или симптомы. Пациенты должны быть осведомлены о важности немедленного оповещения своего врача о том, что они начали испытывать какие-либо из этих признаков или симптомов.
При подозрении на спинальную гематому необходимо срочно поставить диагноз и начать лечение, включая декомпрессию спинного мозга.
Если во время установки катетера наблюдалось значительное или явное кровотечение, следует провести тщательную оценку соотношения "польза/риск" до начала или возобновления терапии гепарином.
Особое внимание следует уделять взаимодействию с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами, аспирином).
Ситуации, связанные с риском
Мониторинг лечения из-за повышенного риска кровотечения должен быть усилен в следующих случаях:
–печеночная недостаточность
–тяжелая артериальная гипертензия
–язвы пищеварительной системы или любое другие органические поражения с повышенным риском кровотечения в анамнезе
–хориоретинальные сосудистые заболевания
–послеоперационный период после операций на головном и спинном мозге или на глазах
–гиперкалиемия
–следует обсудить выполнение спинномозговой пункции с учетом риска спинального кровотечения. По возможности ее следует отложить.
Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии. Особенно это актуально у пациентов с гиперкалиемией или наличии других факторов риска (например, диабет, хроническая почечная недостаточность, метаболический ацидоз или прием препаратов, которые могут вызывать гиперкалиемию, включая ингибиторы АКФ (ангиотензинконвертирующего фермента), и нестероидные противовоспалительные препараты). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим. При длительном лечении можно проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови пациентов из групп риска.
Салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты и антиагрегантные средства
При профилактике или лечении ТГВ, а также при профилактике свертывания крови при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение Фраксипарин® с такими препаратами, как аспирин, другие салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты и антиагрегантные средства, так как это может увеличить риск развития кровотечений. Если таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное клиническое и лабораторное наблюдение. В клинических исследованиях лечения пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q надропарин применялся в комбинации с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сут.
Некроз кожи
О кожных некрозах сообщалось очень редко. Им предшествовали инфильтрированные или болезненные эритематозные пятна, или пурпура, с или без общих признаков. При возникновении любого из этих осложнений лечение следует немедленно прекратить.
Аллергия на латекс
Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит латекс, что может явиться причиной аллергической реакции у пациентов с аллергией на латекс.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№013682 от 19.08.2019.