Интафлю (Флуконазол) · Раствор для инфузий 0.2 %
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопоказано
Цизаприд: были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), у пациентов, получавших одновременно флуконазол и цизаприд. Одновременное применение флуконазола по 200 мг один раз в сутки и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTс. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел 4.3).
Терфенадин: после обнаружения серьезной сердечной аритмии, возникающей вследствие удлинения интервала QTc, у пациентов, принимающих азольные противогрибковые препараты в сочетании с терфенадином, были проведены исследования по изучению взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTс не наблюдалось. Другое исследование, при котором флуконазол принимался в дозах 400 мг и 800 мг в сутки, показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина при его сопутствующем применении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано (см. раздел 4.3). Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.
Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел 4.3).
Пимозид: несмотря на то что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано (см. раздел 4.3).
Хинидин: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано (см. раздел 4.3).
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, полиморфная желудочковая тахикардия (torsades de pointes) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел 4.3).
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется
Галофантрин: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из-за ингибирующего действия на изофермент CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, полиморфная желудочковая тахикардия (torsades de pointes) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать данной комбинации препаратов (см. раздел 4.4).
Совместное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности
Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы
Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.
Исследования взаимодействия показали, что пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.
Гидрохлортиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение нескольких доз гидрохлортиазида и флуконазола здоровыми добровольцами, повышало концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. При этом изменения режима приема флуконазола при одновременном применении диуретиков, не требуется.
Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P–450 - CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо указанного ниже выявленного/задокументированного взаимодействия также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с флуконазолом. Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты продолжается в течение 4-5 дней после прекращения лечения данным препаратом из-за длительного периода его полувыведения (см. раздел 4.3).
Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал уровень воздействия действующего вещества аброцитиниба на 155 %. При совместном применении аброцитиниба с флуконазолом следует корректировать дозу аброцитиниба, как указано в его инструкции по медицинскому применению.
Алфентанил: в ходе одновременного применения флуконазола (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования изофермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S - амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у нормальных инфицированных мышей и инфицированных мышей с ослабленным иммунитетом показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов данных исследований неизвестна.
Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, как и в случаях с другими азольными противогрибковыми препаратами, у пациентов, принимающих флуконазол в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. При приеме кумариновых или индандионовых антикоагулянтов в сочетании с флуконазолом, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины (короткого действия) (например, мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. Совместный пероральный прием флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к увеличению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Ежедневный пероральный прием флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к увеличению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. Наблюдалось усиление и продление действия триазолама при его применении совместно с флуконазолом. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.
Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных действий.
Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Интафлю.
Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. При использовании данной комбинации следует обратить особое внимание на риск увеличения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке.
Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Кроме того, исследование на здоровых добровольцах показало, что флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз) (в зависимости от дозы), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин (сниженный метаболизм статина в печени). При необходимости сопутствующей терапии пациент должен наблюдаться у врача на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностировано или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза. В соответствии с инструкцией по применению статинов могут потребоваться более низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.
Ивакафтор (в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами) необходимо в соответствии с информацией, указанной в инструкции по применению препарата для ивакафтора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами).
Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки.
Иммунодепрессанты (такие как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования фермента CYP3A4.
Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.
Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.
Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Следует постоянно контролировать артериальное давление у пациентов.
Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если одновременного применения нельзя избежать, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в инструкции по применению препарата для луразидона.
Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):
Совместный прием флурбипрофена и флуконазола приводил к увеличению показателей Cmax и AUC флурбипрофена на 23 % и 81 %, соответственно в сравнении с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, совместный прием флуконазола и рацемического ибупрофена (400 мг) приводил к увеличению значений Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S(+)ибупрофена] на 15 % и 82 %, соответственно, в сравнении с монотерапией рацемическим ибупрофеном.
Несмотря на то, что специальные исследования не проводились, известно, что флуконазол может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Совместное повторное применение 200 мг флуконазола внутрь и 250 мг фенитоина внутривенно приводило к увеличению показателей AUC24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.
Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительно лечение флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин, и следует обращать внимание на симптомы проявления токсичности рифабутина в случае комбинированной терапии данными препаратами.
Саквинавир: флуконазол увеличивает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 %, соответственно, из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.
Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном назначении с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Таким образом, при назначении в сочетании с данными препаратами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день.
Толваптан: экспозиция толваптана, ингибитора CYP3A4, существенно увеличивается (AUC на 200%, Cmax на 80%) при его совместном применении с флуконазолом, который является умеренным ингибитором CYP3A4, при этом значительно повышается риск возникновения нежелательных реакций, в частности выраженного диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. В случае одновременного применения толваптана с флуконазолом дозу толваптана следует снизить согласно его инструкции по применению, и пациента следует часто наблюдать на предмет возникновения любых нежелательных реакций, связанных с толваптаном.
Алкалоид Барвинка: несмотря на то что соответствующие исследования не проводились, известно, что флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, по всей вероятности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А: в описании одного клинического случая у пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезала после отмены флуконазол. Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Совместное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов на протяжении 1 дня, а затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, а затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к повышению значений Cmax и AUCτ вориконазола в среднем на 57 % (90%-ный ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90%-ный ДИ: 40 %, 128 %), соответственно. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. В случае применения вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.
Зидовудин: флуконазол увеличивает показатели Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно, из-за примерно 45%-ного сокращения клиренса зидовудина, который принимается внутрь. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % при комбинированной терапии с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.
Азитромицин: было проведено открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование на 18 здоровых пациентах с целью определения влияния однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено.
Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования приема комбинированного перорального контрацептива совместно с многократными дозами флуконазола. Прием флуконазола в дозах по 50 мг не оказал существенного влияния на уровень гормонов, а ежедневный прием доз по 200 мг привел к увеличению уровней этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 % и 24 %, соответственно. Следовательно, многократное применение флуконазола в дозах 50 мг и 200 мг не оказывает влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.
Специальные предупреждения
В редких случаях применение Интафлю сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие Интафлю обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения Интафлю нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением Интафлю, препарат следует отменить.
Интафлю в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения Интафлю у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
При применении флуконазола сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Прекратите принимать Интафлю и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какой-либо из этих симптомов.
Больные с СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением Интафлю, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Интафлю при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Интафлю может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении Интафлю увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Интафлю следует с осторожностью.
Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением Интафлю рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Интафлю должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.
Применение в педиатрии
Примеры и случаи нежелательных явлений, и лабораторные отклонения от нормы, которые наблюдались у детей сравнимы с теми явлениями, которые наблюдались у взрослых.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№022671 от 26.09.2022.