Иринотекан · Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Сопутствующее применение противопоказано
Зверобой: снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n=5), в котором иринотекан 350 мг/м2 вводили совместно с 900 мг зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), наблюдалось снижение концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови на 42%. В связи с этим нельзя принимать зверобой вместе с иринотеканом.
Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки): риск генерализованной реакции на вакцины, возможно со смертельным исходом. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины; однако ответ на такие вакцины может быть снижен.
Одновременное использование не рекомендуется
Одновременный прием иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может повлиять на метаболизм иринотекана, и следует его избегать.
Лекарственные средства, значительно индуцирующие CYP3A4 и/или UGT1A1: (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид): риск снижения воздействия иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38 и снижение фармакодинамических эффектов. Несколько исследований показали, что одновременный прием противосудорожных лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, приводит к снижению воздействия иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38 и снижению фармакодинамических эффектов. Эффекты таких противосудорожных лекарственных средств отражались снижением AUC SN-38 и SN-38G на 50% и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, усиленная глюкуронизация и усиленная экскреция с желчью могут играть роль в снижении воздействия иринотекана и его метаболитов. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог в результате снижения пищеварительной абсорбции фенитоина цитотоксическими лекарственными средствами.
Сильные ингибиторы CYP3A4: (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеаз, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): исследование показало, что совместное введение кетоконазола привело к уменьшению AUC основного окислительного метаболита APC на 87% и увеличению AUC SN-38 на 109% в сравнении с монотерапией иринотеканом.
Ингибиторы UGT1A1: (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)
Риск увеличения системного воздействия SN-38, активного метаболита иринотекана. Специалистам необходимо принять это во внимание, если комбинация неизбежна.
Другие ингибиторы CYP3A4: (например, кризотиниб, иделалисиб)
Риск повышения токсичности иринотекана из-за снижения его метаболизма кризотинибом или иделалисибом.
Осторожно при использовании
Антагонисты витамина К: повышенный риск кровотечений и тромботических событий при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина К, требуется более частый мониторинг протромбинового времени.
Сопутствующее применение, требующее внимания
Иммунодепрессанты: (например, циклоспорин, такролимус): чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
Нервно-мышечные блокаторы: нельзя исключать взаимодействие иринотекана с нервно-мышечными блокаторами. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут продлевать нервно-мышечные блокирующие эффекты суксаметония, а нервно-мышечная блокада недеполяризующих лекарственных средств может носить антагонистический характер.
Другие комбинации
5-Флюороурацил/фолиевая кислота: совместное введение 5-ФУ/ФК при комбинированном режиме не влияет на фармакокинетику иринотекана.
Бевацизумаб: результаты специализированного исследования лекарственного взаимодействия продемонстрировали отсутствие значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности из-за их фармакологических свойств.
Цетуксимаб: нет никаких доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот.
Противоопухолевые средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила): побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усугубляться другими противоопухолевыми средствами, имеющими аналогичный профиль побочных эффектов.
Специальные предупреждения
Применение иринотекана должно осуществляться под тщательным надзором квалифицированного лица, имеющего достаточный опыт в противоопухолевой химиотерапии.
Учитывая характер и частоту нежелательных явлений, в следующих случаях иринотекан следует назначать только после тщательного анализа выгоды в связи с возможными терапевтическими рисками:
• у пациентов с фактором риска, в особенности со статусом эффективности ВОЗ = 2.
• в редких случаях, когда пациентами не будут соблюдены рекомендации по устранению нежелательных явлений (необходимость немедленного и длительного противодиарейного лечения в сочетании с большим потреблением жидкости в начале отсроченной диареи). За такими пациентами рекомендуется строгий стационарный надзор.
При монотерапии иринотеканом, назначается трехнедельный график приема. Однако еженедельный график дозирования можно рассмотреть у пациентов, которым требуется более тщательное наблюдение или пациентам, имеющим особый риск развития тяжелой нейтропении.
Отсроченная диарея
Пациенты должны быть осведомлены о риске отсроченной диареи, поскольку она может возникнуть более чем через 24 часа после введения иринотекана на любой стадии до следующего введения. При монотерапии период времени до появления первого жидкого стула составляла пять дней после инфузии иринотекана. Пациенты должны немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении диареи и незамедлительно начать соответствующую терапию.
Пациентами с повышенным риском развития диареи являются ранее проходившие абдоминальную/тазовую лучевую терапию, пациенты с исходным гиперлейкоцитозом и пациенты со статусом работоспособности ≥ 2, а также женщины. При отсутствии надлежащей терапии, диарея может носить жизнеугрожающий характер, в особенности при наличии нейтропении.
При первом эпизоде жидкого стула, пациенту необходимо употреблять большое количество жидкости, содержащей электролиты, и немедленно начать антидиарейную терапию под руководством лечащего врача. После выписки из больницы, пациенты должны получить необходимую антидиарейную терапию. Кроме того, при возникновении диареи, необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу или учреждению, под чьим надзором осуществлялось введение иринотекана.
В настоящее время, рекомендованная противодиарейная терапия состоит из больших доз лоперамида (4 мг при первом приеме, затем 2 мг каждые 2 часа). Терапию следует продолжать в течение 12 часов после последнего жидкого стула, и его нельзя корректировать. Ни при каких обстоятельствах нельзя назначать лоперамид в данных дозах более 48 часов подряд из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости, терапия должна длиться не менее 12 часов.
В дополнение к противодиарейному лечению необходимо назначать профилактический антибиотик широкого спектра действия в случаях, когда диарея связана с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3).
Помимо лечения антибиотиками, госпитализация требуется в следующих случаях:
• диарея, связанная с лихорадкой;
• сильная диарея (требующая внутривенного введения жидкости);
• диарея, продолжающаяся более 48 часов после начала лечения большими дозами лоперамида.
Лоперамид не следует назначать с профилактической целью пациентам, у которых во время последнего приема лекарственного средства отмечалась замедленная диарея.
Если у пациента возникла тяжелая (осложненная) диарея, рекомендуется снижение дозы в последующих циклах.
Гематология
В клинических исследованиях частота нейтропении 3 и 4 степени NCI CTC Grade была значительно выше у пациентов, ранее получавших абдоминальное/тазовое облучение. Пациенты с исходным уровнем общего билирубина в сыворотке 1,0 мг/дл или более также имели значительно большую вероятность возникновения нейтропении 3 или 4 степени в первом цикле, нежели пациенты с уровнем билирубина менее 1,0 мг/дл.
Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельный мониторинг общего количества клеток крови. Пациенты должны быть уведомлены о риске нейтропении и значении лихорадки. Лихорадочную нейтропению (температура > 38°C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) необходимо незамедлительно лечить в стационаре с помощью внутривенных антибиотиков широкого спектра действия.
Пациентам с тяжелыми гематологическими нарушениями рекомендуется снижение дозы для последующего введения.
У пациентов с тяжелой диареей повышен риск инфекций и гематологической токсичности. У пациентов с тяжелой диареей следует проводить полный анализ крови.
Пациенты со сниженной активностью UGT1A1
Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, например, как с синдромом Жильбера (гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), подвергаются повышенному риску развития тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск увеличивается с увеличением дозы иринотекана.
Хотя точное снижение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана у пациентов с медленным метаболизмом UGT1A1, особенно у пациентов, которым назначают дозы > 180 мг/м2, или у ослабленных пациентов. Следует учитывать применимые клинические рекомендации по рекомендациям по дозировке для этой группы пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости пациента.
Генотипирование UGT1A1 можно использовать для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования до начала лечения неясна, поскольку полиморфизм UGT1A1 не объясняет всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом.
Печеночная недостаточность
Функциональные пробы печени необходимо брать на исходном уровне и перед каждым циклом приема препарата.
Еженедельный мониторинг полного анализа крови следует проводить у пациентов с уровнем билирубина в 1,5–3 раза превышающей верхнюю границу нормы из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышенного риска гематотоксичности у данной группы пациентов. Для пациентов с билирубином в 3 раза превышающую верхнюю границу нормы.
Тошнота и рвота
Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотным средством. Пациентов, у которых наблюдается рвота, связанная с отсроченной диареей, необходимо в срочном порядке госпитализировать.
Острый холинергический синдром
При появлении острого холинергического синдрома (определяемого как ранняя диарея и при наличии некоторых других признаков и симптомов, как потливость, спазмы в животе, миоз и слюнотечение) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно), при отсутствии клинических противопоказаний.
Эти симптомы могут наблюдаться во время или вскоре после инфузии иринотекана; считается, что они связаны с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана и, как ожидается, будут возникать чаще при более высоких дозах иринотекана.
Следует соблюдать осторожность при лечении больных бронхиальной астмой. Если у пациента наблюдается острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактическое применение атропина сульфата с последующим введением иринотекана.
Респираторные заболевания
Во время терапии иринотеканом, в редких случаях возникали состояния с легочными инфильтратами, указывающими на возникновение интерстициального заболевания легких. Интерстициальное заболевание легких может привести к летальному исходу. Факторы риска, которые могут быть связаны с развитием интерстициального заболевания легких, подразумевают использование пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и факторы роста клеток. У пациентов с факторами риска должен проводиться тщательный мониторинг на предмет появления респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.
Экстравазация
Несмотря на то, что иринотекан не является везикантом, следует соблюдать осторожность во избежание эктравазации, так же следует контролировать место введения на предмет признаков воспаления. При возникновении экстравазации, рекомендуется промыть данное место и приложить лед.
Пациенты пожилого возраста
Из-за более частого снижения биологических функций, в частности печени, у данной группы популяции следует тщательно подбирать дозу.
Хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или непроходимость
Не рекомендуется назначать иринотекан до устранения непроходимости кишечника.
Пациенты с почечной недостаточностью
Наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке или азота мочевины крови. Наблюдались случаи острой почечной недостаточности. Данные явления обычно связывают с осложнениями инфекции или обезвоживанием, связанный с тошнотой, рвотой или диареей. Также сообщалось о редких случаях почечной недостаточности, вызванной синдромом лизиса опухоли.
Лучевая терапия
Пациенты, ранее получавшие абдоминальное/тазовое облучение, подвергаются повышенному риску миелосупрессии после приема иринотекана. Врачи должны проявлять осторожность при лечении пациентов с обширным предшествующим облучением (например, > 25% облученного костного мозга и в течение 6 недель до начала терапии иринотеканом). Для данной группы пациентов может потребоваться коррекция дозы.
Нарушения со стороны сердца
Случаи ишемии миокарда наблюдались после терапии иринотеканом преимущественно у пациентов с сопутствующими сердечными заболеваниями, другими известными факторами риска сердечных заболеваний или предшествующей цитотоксической химиотерапией.
Следовательно, пациенты, находящиеся в группе риска должны находиться под пристальным наблюдением врача, так же необходимо исключить провоцирующие факторы (курение, гипертоническая болезнь и гиперлипидемия).
Сосудистые нарушения
Прием иринотекана редко связывали с тромбоэмболическими явлениями (тромбоэмболия легочной артерии, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия) у пациентов с множественными факторами риска в дополнение к имеющемуся новообразованию.
Другое
Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать.
Редкие случаи почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения наблюдались у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или сепсисом.
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины с детородным потенциалом и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после последнего введения иринотекана.
Из-за потенциальной генотоксичности пациентам-мужчинам с партнерами-женщинами с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы иринотекана.
Грудное вскармливание
Из-за возможности развития побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прекратить на время терапии иринотеканом.
Младенцам и детям младшего возраста (до 2 лет) не может быть поставлен диагноз наследственной непереносимости фруктозы (ННФ). Лекарства (содержащие фруктозу), вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни последствия у людей с ННФ, и их не следует назначать данной группе населения, за исключением случаев крайней клинической необходимости и отсутствия альтернатив.
Перед назначением данного лекарственного препарата у каждого пациента необходимо собрать подробный анамнез в отношении симптомов ННФ.
Вспомогательные вещества
Иринотекан содержит в своем составе сорбитол, противопоказанный пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026641 от 17.10.2025.