Калквенс® (Акалабрутиниб) · Капсулы 100 Миллиграмм
Взаимодействие акалабрутиниба с ингибиторами или индукторами CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока
Информация о клиническом влиянии, а также профилактике или контроле взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, представлена ниже в таблицах 3 и 4.
Таблица 3. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами - ингибиторы и индукторы CYP3A
Мощные ингибиторы CYP3A
Клиническое влияние
Совместное применение препарата Калквенс® с мощным ингибитором CYP3A (например, итраконазолом) приводило к повышению концентрации акалабрутиниба в плазме крови.
Повышение концентрации акалабрутиниба может вызывать увеличение токсичности.
Профилактика или контроль
Следует избегать совместного применения препарата Калквенс® и мощных ингибиторов CYP3A.
Если планируется кратковременный прием такого ингибитора CYP3A, следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс®.
Умеренные ингибиторы CYP3A
Клиническое влияние
Совместное применение препарата Калквенс® с умеренным ингибитором CYP3A (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом) может приводить к повышению концентрации акалабрутиниба в плазме крови. Повышение концентрации акалабрутиниба может вызвать увеличение токсичности.
Профилактика или контроль
При совместном применении препарата Калквенс® с умеренными ингибиторами CYP3A следует уменьшить дозу акалабрутиниба до 100 мг 1 раз/сут.
Мощные индукторы CYP3A
Клиническое влияние
Совместное применение препарата Калквенс® с мощным индуктором CYP3A (например, рифампином) приводило к снижению концентрации акалабрутиниба в плазме крови.
Снижение концентрация акалабрутиниба может снизить действие препарата Калквенс®.
Профилактика или контроль
Следует избегать совместного применения препарата Калквенс® и мощных индукторов CYP3A.
Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, следует увеличить дозу акалабрутиниба до 200 мг 2 раза/сут.
Таблица 4. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами - препараты, снижающие кислотность желудочного сока
Клиническое влияние
Совместное применение препарата Калквенс® с ингибитором протонной помпы, блокатором Н2-гистаминовых рецепторов или антацидом может приводить к снижению концентрации акалабрутиниба в плазме крови.
Снижение концентрация акалабрутиниба может снизить активность препарата Калквенс®.
При необходимости применения препарата, снижающего кислотность желудочного сока, следует рассмотреть возможность использования блокатора Н2-гистаминовых рецепторов (например, ранитидина или фамотидина) или антацида (например, кальция карбоната).
Профилактика или контроль
Антациды
Следует принимать препараты с интервалом не менее 2 ч.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Следует принимать препарат Калквенс® за 2 ч до применения блокатора Н2-гистаминовых рецепторов.
Ингибиторы протонной помпы
Следует избегать совместного применения. Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонной помпы, их раздельное применение с препаратом Калквенс может не устранить лекарственное взаимодействие.
Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на ферменты CYP450 и UGT
Данные исследований in vitro указывают на отсутствие значимого ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A2 и UGT2B7 акалабрутинибом или его активным метаболитом ACP-5862 в терапевтических концентрациях. Акалабрутиниб является слабым ингибитором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, а его активный метаболит АСР-5862 является слабым ингибитором CYP3A4.
Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспортных белков лекарственных препаратов
При совместном применении c субстратами белка ВСRР (Breast Cancer Resistance Protein, белок резистентности рака молочной железы) (например, метотрексат), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике.
При совместном применении с субстратами белка МАТЕ1 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein 1) (например, метформин) активный метаболит акалабрутиниба АСР-5862 может увеличивать их экспозицию за счет ингибирования МАТЕ1.
В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ2, а также транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Активный метаболит АСР-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют P-gp, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2-К в клинически значимых концентрациях.
Влияние пищи на акалабрутиниб
У здоровых добровольцев прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом препарата натощак. При этом Cmax уменьшилась на 73 %, а Тmах увеличилось на 1–2 ч.
Специальные предупреждения
Геморрагические явления
В объединенной базе данных безопасности, в которую включены 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс®, были отмечены случаи развития серьезных геморрагических явлений, в том числе с летальным исходом. Массивные кровотечения (3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением центральной нервной системы) наблюдались у 3.6% пациентов, при этом у 0.1% пациентов отмечены кровотечения с летальным исходом. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии любой степени тяжести, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями.
Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих препарат Калквенс® совместно с противотромботическими препаратами, риск кровотечений может быть повышен.
В клинических исследованиях препарата Калквенс® массивные кровотечения наблюдались у 3% пациентов, получавших Калквенс® без противотромботических препаратов. Добавление терапии противотромботическими препаратами привело к повышению показателя до 4.3%. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска при совместном применении противотромботических средств с препаратом Калквенс®. Пациенты, получающие противотромботические препараты, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс® на 3–7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа вмешательства и риска кровотечения.
Инфекции
В объединенной базе данных безопасности, в которую включены 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс®, были отмечены случаи развития серьезных инфекций (бактериальных, вирусных или грибковых), в том числе со летальным исходом. У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность их профилактики.
Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18% из указанного числа пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГB), аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Следует вести тщательное наблюдение за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.
Цитопения
В объединенной базе данных безопасности, в которую включены 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые получали монотерапию препаратом Калквенс®, были отмечены случаи развития цитопении 3 и 4 степени тяжести согласно результатам лабораторных анализов, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%). Следует вести тщательный мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с принятой практикой.
Второе первичное злокачественное новообразование
Случаи развития второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи развития не только рака кожи, были отмечены у 12% из 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс®, в объединенной базе данных безопасности. Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7% пациентов. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков развития рака кожи. Пациентам рекомендуется избегать попадания солнечных лучей на кожу.
Фибрилляция и мерцание предсердий
В объединенной базе данных безопасности, в которую включены 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс®, фибрилляция/мерцание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3% пациентов, а 3 степени тяжести - у 1% пациентов. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления симптомов фибрилляции/мерцания предсердий (например, ощущение сердцебиения, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и при необходимости рекомендуется проведение ЭКГ.
Пожилые пациенты
Из 1040 пациентов, получавших препарат Калквенс® в качестве монотерапии в клинических исследованиях, 41% были в возрасте от 65 и до 75 лет, 22% - 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий в эффективности и безопасности препарата по сравнению с пациентами более молодого возраста.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Влияние на результаты лабораторных анализов
Данные отсутствуют.
Применение во время беременности или лактации
Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс® у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске в связи с терапией препаратом. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.
Нет данных о том, что акалабрутиниб или его активный метаболит выделяется с грудным молоком. Также нет данных о влиянии акалабрутиниба или его активного метаболита на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока.
Поскольку у детей, которые находятся на грудном вскармливании, возможно развитие нежелательных реакций, связанных с препаратом Калквенс®, кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс® и не менее 2 недель после приема последней дозы препарата.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Калквенс® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, во время терапии акалабрутинибом могут возникать повышенная утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Рекомендации по применению
Терапию препаратом Калквенс® следует начинать и проводить под контролем врача, обладающим опытом применения противоопухолевой терапии.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025022 от 20.05.2021.