Халавен® (Эрибулин) · Раствор для внутривенного введения 0.5 Миллиграмм на миллилитр
Рекомендуемая доза
Гематологические:
Нейтропения < 0,5 х 109/л продолжительностью более 7 дней
1,1 мг/м2
Нейтропения < 1 х 109/л, осложненная лихорадкой или инфекцией
Тромбоцитопения < 25 х 109/л
Тромбоцитопения < 50 х 109/л), осложненная кровотечением или требующая переливания крови/тромбоцитарной массы
Негематологические:
Любые нежелательные реакции 3 или 4 степени в предыдущем цикле
Рецидив любой из вышеуказанных гематологических или негематологических нежелательных реакций
Несмотря на снижение дозы до 1,1 мг/м2
0,7 мг/м2
Несмотря на снижение дозы до 0,7 мг/м2
Прекращение терапии препаратом Халавен®
После снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.
Особые группы пациентов
Дети
Применение препарата Халавен® у детей и подростков по показанию «рак молочной железы» не предусмотрено.
Безопасность и эффективность препарата Халавен® у пациентов моложе 18 лет с саркомами мягких тканей на настоящий момент не установлены. Данные отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нарушение функции печени, связанное с образованием метастазов
Рекомендуемая доза препарата Халавен® для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1,1 мг/м2 внутривенно в течение 2–5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла.
Рекомендуемая доза препарата Халавен® для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,7 мг/м2 внутривенно в течение 2–5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии.
Применение препарата Халавен® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось, но ожидается, что может потребоваться более значительное снижение дозы препарата Халавен®.
Нарушение функции печени, связанное с циррозом
Применение препарата у данной группы пациентов не изучалось. Вышеприведенные дозы могут применяться для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, при условии тщательного мониторинга, т. к. может потребоваться дальнейшее снижение дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин) может наблюдаться увеличение экспозиции эрибулина и как следствие может потребоваться снижение начальной дозы. Для всех пациентов с почечной недостаточностью рекомендуются дополнительные меры предосторожности и мониторинг побочных явлений.
Метод и путь введения
Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.
Препарат Халавен® представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат, и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Халавен®.
Препарат Халавен® разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 9 мг/мл (0,9 %) раствора натрия хлорида для инъекций. После введения рекомендуется промыть внутривенный катетер 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций для обеспечения введения полной дозы.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, а также разводить в 5 % растворе декстрозы для инфузий.
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.
Препарат Халавен® вводится внутривенно.
Препарат разводят не более чем в 100 мл раствора 9 мг/мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя разводить в 5% растворе глюкозы для инфузий. Перед введением следует обеспечить хороший периферический венозный доступ или проходимую центральную линию. Нет никаких доказательств того, что эрибулина мезилат является везикантом или раздражителем. В случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.
К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен® относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической нейропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен®. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.
Профиль безопасности комбинации препарата Халавен® с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.
Ниже представлены побочные действия, связанные с применением препарата Халавен®: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основании доступных данных).
Очень часто
- нейтропения
- лейкопения
- анемия
- снижение аппетита
- периферическая нейропатияс
- головная боль
- диспноэ
- кашель
- тошнота
- запор
- диарея
- рвота
- алопеция
- артралгия и миалгия
- боль в спине
- боль в конечностях
- утомляемость
- астения
- лихорадка
- снижение массы тела
Часто
- инфекция мочевыводящих путей
- пневмония
- кандидоз полости рта
- герпес слизистой оболочки полости рта
- инфекция верхних дыхательных путей
- назофарингит
- ринит
- опоясывающий лишай
- лимфопения
- фебрильная нейтропения
- тромбоцитопения
- гипокалиемия
- гипомагниемия
- обезвоживание d
- гипергликемия
- гипофосфатемия
- гипокальциемия
- бессонница
- депрессия
- дисгевзия
- головокружение
- гипестезия
- летаргия
- нейротоксичность
- повышение слезоотделения
- конъюнктивит
- вертиго
- звон в ушах
- тахикардия
- «приливы»
- тромбоэмболия легочной артерии
- орофарингеальная боль
- носовое кровотечение
- ринорея
- боль в животе
- стоматит d
- сухость ротовой полости
- диспепсия d
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
- вздутие живота
- повышение активности АСТ d
- повышение активности АЛТ d
- повышение активности гаммаглутамилтрансферазы d
- гипербилирубинемия
- сыпь
- зуд
- поражение ногтей
- ночная потливость
- сухость кожи
- эритема
- гипергидроз
- ладонно-подошвенная эритродизестезия
- боль в костях
- мышечный спазм
- мышечно-скелетная боль
- мышечно-скелетная боль в груди
- мышечная слабость
- дизурия
- воспаление слизистых оболочек
- периферический отек
- боль
- озноб
- боль в груди
- гриппоподобный синдром
Нечасто
- сепсис
- нейтропенический сепсис
- септический шок
- тромбоз глубоких вен
- интерстициальные заболевания легких
- изъязвление слизистой оболочки ротовой полости
- панкреатит
- гепатотоксичность
- ангионевротический отек
- гематурия
- протеинурия
- почечная недостаточность
Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
- Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание кровиb
- Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролизb
a Включая случаи 5-й степени.
b Спонтанные сообщения.
c Включая термины: периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, полинейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия.
d Нет случаев 4 степени.
В целом препарат Халавен® имеет схожий профиль безопасности при применении при раке молочной железы и при саркомах мягких тканей.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нейтропения
Наблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (АЧН < 0,5 x 109/л) составило 8 дней.
В исследовании EMBRACE снижение числа нейтрофилов до значений
< 0,5 х 109/л, длящееся более 7 дней, встречалось в 13 % случаев.
При саркомах мягких тканей сообщения о нейтропении, возникшей в ходе лечения встречались в 151/404 случаев (37,4 % всех степеней тяжести), в сравнении с 902/1559 случаев (57,9 % всех степеней тяжести). Медиана длительности терапии составила 12,0 недель для пациентов с саркомами мягких тканей и 15,9 недель для пациентов с раком молочной железы.
Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении, нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом. Среди 1963 пациентов с саркомами мягких тканей и раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах в ходе клинических исследований наблюдалось по одному летальному случаю нейтропенического сепсиса (0,1 %) и фебрильной нейтропении (0,1 %), а также 3 летальных случая сепсиса (0,2 %) и один случай септического шока (0,1 %).
При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог. В двух клинических исследованиях Фазы 3 (Исследование 305 и 301) Г-КФС получали 18 % и 13 % пациентов соответственно. В исследовании фазы 3 у пациентов с саркомами мягких тканей (Исследование 309) Г-КСФ получали 26 % пациентов.
Нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1 % пациентов, получающих эрибулин.
Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови
Сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.
Периферическая нейропатия
Среди 1559 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая нейропатия (3,4 %). Медиана до появления периферической нейропатии 2 степени составила 12,6 недель (после 4 циклов). У 2 из 404 пациентов с саркомами мягких тканей периферическая нейропатия привела к отмене терапии эрибулином. Медиана до появления периферической нейропатии 2 степени составила 18,4 недель.
Развитие периферической нейропатии степени 3 и 4 возникало у 7,4 % пациентов с раком молочной железы и у 3,5 % пациентов с саркомами мягких тканей. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен®, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом Халавен®.
У пациентов с раком молочной железы с предшествующей периферической нейропатией 1 или 2 степени частота возникновения периферической нейропатии 3 степени при лечении препаратом Халавен® составляла 14 %.
Гепатотоксичность
У некоторых пациентов с нормальным/аномальным уровнем активности печеночных ферментов до лечения эрибулином, сообщалось об увеличении активности печеночных ферментов с началом терапии. Такие увеличения чаще всего наблюдались в начале лечения эрибулином (в 1–2 цикле). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось.
Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста
Среди 1559 пациентов с раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах 283 (18,2 %) были старше 65 лет. В исследовании на 404 пациентах с саркомами, 90 пациентов (22,3 %), получавших эрибулин были старше 65 лет. Профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.
Пациенты с печеночной недостаточностью
При активности АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля МЗ РК
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025688 от 29.03.2022.