Кламер (Кларитромицин) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 Миллиграмм
Применение следующих препаратов противопоказано в связи возможным развитием тяжелых последствий лекарственного взаимодействия
Цизаприд, пимозид, астемизол, домперидон и терфенадин
Сообщалось о повышении уровня цизаприда у пациентов при одновременном приеме с кларитромицином. Это может привести к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes, особенно у пациентов с заболеваниями сердца. Подобные эффекты наблюдались у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин и пимозид.
Сообщалось, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, что приводит к повышению уровня терфенадина, что иногда ассоциировалось с аритмиями сердца, такими как удлинение QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes. В одном исследовании с участием 14 здоровых добровольцев одновременный прием кларитромицина и терфенадина привел к 2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT, что не привело к какому-либо клинически выявляемому эффекту. Подобные эффекты наблюдались при одновременном приеме астемизола и других макролидов.
Эрготамин/дигидроэрготамин
Согласно постмаркетинговым отчетам, совместный прием кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином был связан с острой токсичностью спорыньи, характеризующейся вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременный прием кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказан.
Пероральный мидазолам
При одновременном применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременный прием мидазолама внутрь и кларитромицина противопоказан.
Ингибиторы ГМГ -КоА-редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины интенсивно метаболизируются CYP3A4, а одновременное лечение кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Были получены сообщения о рабдомиолизе у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с этими статинами. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимо приостановить на время курса лечения.
Следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина со статинами. В ситуациях, когда невозможно избежать одновременного применения кларитромицина со статинами, рекомендуется назначать наименьшую дозу статина. Можно рассмотреть возможность применения статинов, не зависящих от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к снижению терапевтического уровня кларитромицина, что приведет к снижению эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль уровня индуктора CYP3A в плазме крови, повышение которого возможно в связи с ингибированием CYP3A кларитромицином. Одновременный прием рифабутина и кларитромицина приводил к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови, а также к повышению риска развития увеита.
Препараты, которые могут или предположительно могут повлиять на концентрацию кларитромицина (может потребоваться коррекция дозы кларитромицина или рассмотрение альтернативных методов лечения)
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы метаболизма цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорить метаболизм кларитромицина и тем самым снизить уровень кларитромицина в плазме крови, одновременно повышая уровень 14-(R)-гидрокси-кларитромицина (14-OH-кларитромицин), метаболита, который также является микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина различна для разных бактерий, при одновременном приеме кларитромицина и индукторов ферментов предполагаемый терапевтический эффект может быть нарушен.
Этравирин
Воздействие кларитромицина под действием этравирина снижалось; однако концентрация активного метаболита, 14-OH-кларитромицина, увеличивалась. Поскольку 14-OH-кларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении данного возбудителя может быть изменена; поэтому для лечения MAC следует рассмотреть альтернативы кларитромицину.
Флуконазол
Одновременный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг дважды в день у 21 здорового добровольца приводил к увеличению средней стабильной минимальной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Одновременный прием флуконазола не оказал существенного влияния на устойчивые концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир
В фармакокинетическом исследовании одновременный прием ритонавира 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводил к значительному ингибированию метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin - на 182%, а AUC - на 77% при одновременном приеме ритонавира. Было отмечено практически полное ингибирование образования 14-OH-кларитромицина. Ввиду большого терапевтического диапазона кларитромицина у пациентов с ненарушенной функцией почек не требуется снижение дозы. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимо провести следующую коррекцию дозы: для пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 50%. Для пациентов с КК < 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 75%. Дозы кларитромицина более 1 г/сут не следует применять одновременно с ритонавиром.
Аналогичную коррекцию доз следует рассмотреть у пациентов со сниженной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.
Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты
Взаимодействия на основе CY3A4
Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует CYP3A, и препарата, который, в основном, метаболизируется CYP3A, может быть связан с повышением концентрации препарата, что может усилить или продлить как терапевтическое, так и нежелательное действие сопутствующего препарата. Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A – астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и нарушений сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes.
Применение кларитромицина также противопоказано при приеме алкалоидов спорыньи, перорального мидазолама, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном CYP3A4 (например, ловастатина и симвастатина), колхицина, тикагрелора, ивабрадина и ранолазина.
Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности значительного повышения активности трансаминаз.
Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение другими препаратами, известными как субстраты фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий предел безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом.
Может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы, и, по возможности, следует тщательно контролировать сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых преимущественно CYP3A, у пациентов при одновременном приеме кларитромицина.
Известно или предполагается, что следующие препараты или классы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (напр. например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам, винбластин. Лекарственные средства, взаимодействующие по сходным механизмам с другими изоферментами системы цитохрома Р450, включают фенитоин, гексобарбитал, теофиллин и вальпроат. Этот список не является полным.
Кортикостероиды
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, метаболизирующихся преимущественно CYP3A в связи с потенциальным усилением системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет нежелательных эффектов системных кортикостероидов.
Антиаритмические препараты
Поступали постмаркетинговые сообщения о развитии острого приступа тошноты при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном применении кларитромицина с этими препаратами следует контролировать электрокардиограмму на предмет удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать уровни хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.
Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Поэтому при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида следует контролировать уровень глюкозы в крови.
Гидроксихлорохин и хлорохин
Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за риска развития аритмии сердца и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений.
Пероральные гипогликемические препараты / Инсулин
При одновременном применении с некоторыми гипогликемическими препаратами, такими как натеглинид и репаглинид, может наблюдаться ингибирование фермента CYP3A кларитромицином, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.
Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований свидетельствуют об умеренном, но статистически значимом (p≤0,05) повышении уровня теофиллина или карбамазепина в сыворотке крови при одновременном приеме любого из этих препаратов с кларитромицином. Может потребоваться снижение дозы.
Омепразол
Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) принимался в комбинации с омепразолом (40 мг ежедневно) здоровыми добровольцами. При одновременном приеме кларитромицина устойчивые концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0- 24 и t1/2 увеличивались на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее 24-часовое значение рН желудка составляло 5,2 при монотерапии омепразолом и 5,7 при одновременном приеме омепразола с кларитромицином.
Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC)
Препараты (DOAC) дабигатран и эдоксабан являются субстратами для переносчика P-gp. Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из ингибиторов фосфодиэстеразы, по крайней мере, частично, метаболизируется CYP3A, и CYP3A может ингибироваться при одновременном приеме кларитромицина. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению воздействия ингибитора фосфодиэстеразы. При одновременном приеме этих препаратов с кларитромицином следует рассмотреть возможность снижения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Толтеродин
Основной путь метаболизма толтеродина - через изоформу 2D6 цитохрома P450 (CYP2D6). Однако у части популяции, лишенной CYP2D6, выявленный путь метаболизма осуществляется через CYP3A. В этой группе населения ингибирование CYP3A приводит к значительному повышению сывороточных концентраций толтеродина. В присутствии ингибиторов CYP3A, например, кларитромицина, применяемого у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6, может потребоваться снижение дозы толтеродина.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном приеме мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг дважды в день) AUC мидазолама при внутривенном введении увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При одновременном введении мидазолама внутривенно и кларитромицина необходимо тщательное наблюдение за пациентом для коррекции дозы. Исследование лекарственного взаимодействия между мидазоламом, вводимом через слизистую оболочку полости рта, и кларитромицином не проводилось. Однако введение препарата через слизистую оболочку, которая могла бы обойти пресистемную элиминацию препарата, вероятно, приведет к взаимодействию, аналогичному тому, которое наблюдается после внутривенного введения мидазолама, но не при пероральном применении. Такие же меры предосторожности должны применяться и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпрозолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически важное взаимодействие с кларитромицином маловероятно. Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и эффектах со стороны центральнойнервной системы (ЦНС) (например, сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет усиления фармакологических эффектов на ЦНС.
Другие лекарственные взаимодействия
Колхицин: колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для эффлюксного транспортера, P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к увеличению воздействия колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.
Дигоксин: считается, что дигоксин является субстратом для эффлюксного транспортера P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению воздействия дигоксина. В ходе постмаркетингового наблюдения также сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, получавших одновременно кларитромицин и дигоксин. У некоторых пациентов наблюдались клинические признаки, свидетельствующие о токсичности дигоксина, включая потенциально смертельные аритмии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимающих одновременно дигоксин и кларитромицин.
Зидовудин: одновременный пероральный прием кларитромицина и зидовудина ВИЧ-инфицированными взрослыми пациентами может привести к снижению стабильных концентраций зидовудина. Поскольку кларитромицин, по-видимому, препятствует всасыванию одновременно принимаемого перорально зидовудина, этого взаимодействия можно избежать, распределив дозы кларитромицина и зидовудина таким образом, чтобы между приемами каждого препарата был 4-часовой интервал. Такое взаимодействие не наблюдается у ВИЧ-инфицированных детей, принимающих суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенном введении кларитромицина.
Фенитоин и вальпроат: имеются спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). При одновременном приеме с кларитромицином рекомендуется определять уровень этих препаратов в сыворотке крови. Сообщалось о повышении уровней этих препаратов в сыворотке крови.
Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности значительного повышения активности трансаминаз.
Гидроксихлорохин и хлорохин: данные наблюдений показали, что одновременное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Из-за потенциального аналогичного риска при применении других макролидов в комбинации с гидроксихлорохином или хлорохином следует тщательно взвесить соотношение пользы и рисков, прежде чем назначать кларитромицин любым пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за возможности вызвать аритмию сердца и серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы.
Двунаправленное лекарственное взаимодействие
Атазанавир
И кларитромицин, и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и существуют доказательства двунаправленного лекарственного взаимодействия. Одновременный прием кларитромицина (500 мг дважды в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) приводит к 2-кратному увеличению экспозиции кларитромицина и 70%-ному снижению экспозиции 14-OH-кларитромицина, при этом AUC атазанавира увеличивается на 28%. В связи с большим терапевтическим диапазоном кларитромицина у пациентов с ненарушенной функцией почек не требуется снижение дозировки. Для пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть снижена на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг/сут, не должны применяться одновременно с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), из-за риска развития артериальной гипотензии. В результате взаимодействия могут повышаться концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов в плазме крови. У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и верапамил наблюдались гипотония, брадиаритмия и молочнокислый ацидоз.
Итраконазол
И кларитромицин, и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что приводит к двунаправленному лекарственному взаимодействию. Кларитромицин может повысить плазменный уровень итраконазола, и итраконазол может повышать плазменный уровень кларитромицина. Пациенты, принимающие одновременно итраконазол и кларитромицин, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиления или пролонгирования фармакологических эффектов.
Саквинавир
И кларитромицин, и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и существуют доказательства двунаправленного лекарственного взаимодействия.
Одновременный прием кларитромицина (500 мг дважды в день) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в день) 12 здоровыми добровольцами привел к устойчивым значениям AUC и Cmax саквинавира, которые были на 177% и 187% выше, чем при приеме только саквинавира. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при приеме только кларитромицина. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах/составах коррекции дозы не требуется. Результаты, полученные в ходе исследований лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении твердых желатиновых капсул саквинавира. Результаты, полученные в ходе исследований лекарственного взаимодействия, проведенных с применением только саквинавира, могут не отражать эффекты, наблюдаемые при терапии саквинавиром/ритонавиром. При одновременном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Кламер не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с содержанием красителя хинолиновый желтый Е104.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025932 от 12.07.2022.