Леналидомид-Виста (Леналидомид) · Капсулы 25 Миллиграмм
Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Пероральные контрацептивы.
Изучение лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов.
В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не вызвал индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Следовательно, индукция, приводящая к снижению эффективности препарата, включая гормональные контрацептивы, маловероятна, если леналидомид принимается в качестве монотерапии. Однако, дексаметазон, как известно, является слабо-умеренным индуктором цитохрома CYP3A4 и, возможно, влияет и на другие ферменты и транспортеры. Дексаметазон может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предотвращения беременности.
Варфарин.
Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако остается неизвестным, существует ли взаимодействие во время клинического применения (комбинированное лечение с дексаметазоном). Дексаметазон является слабо-умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.
Дигоксин.
Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сутки с дигоксином сопровождается увеличением концентрации дигоксина (0,5 мг, однократная доза) в плазме крови на 14 % с 90 % ДИ (доверительным интервалом) [0,52% 28,2%]. Неизвестно, будет ли меняться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующий прием дексаметазона). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.
Статины.
Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, который может быть аддитивным. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.
Дексаметазон.
Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг/сутки) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомиду (25 мг / сут).
Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp).
Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного Р-gp ингибитора хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора / субстрата темсиролимуса (25 мг) не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.
Специальные предупреждения
Если леналидомид назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению.
Предупреждения относительно беременности.
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные ранее описанным результатам для талидомида. Если принимать леналидомид во время беременности, ожидается тератогенный эффект леналидомида у людей. Условия выполнения Программы предотвращения беременности должны распространяться на всех пациенток с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда имеются достоверные доказательства отсутствия у пациентки детородного потенциала.
Критерии для женщин, с отсутствием детородного потенциала.
Пациентка или женщина - сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:
- возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи в течение ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время грудного вскармливания не исключает возможности деторождения);
- преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное гинекологом;
- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.
Рекомендации.
Женщинам с детородным потенциалом прием леналидомида противопоказан, если не соблюдаются все следующие условия:
женщина
- знает о возможном тератогенном действии леналидомида на плод.
- понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недель после лечения леналидомидом.
- даже в случае аменореи соблюдает все правила эффективной контрацепции.
- должна быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции.
- должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность.
- понимает необходимость незамедлительного начала лечения сразу после назначения леналидомида и получения отрицательных результатов теста на беременность.
- осознает необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной трубной стерилизации.
- подтверждает понимание всех возможных нежелательных последствий и мер предосторожности на фоне лечения леналидомидом.
Для пациентов мужского пола, принимающих леналидомид, фармакокинетические данные продемонстрировали, что в ходе лечения леналидомид обнаруживается в семенной жидкости в очень низкой концентрации, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата здоровыми добровольцами. В качестве меры предосторожности и с учетом особых групп населения с длительным временем элиминации, таких как почечная недостаточность, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим условиям:
мужчина
- понимает возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста.
- понимает необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения.
- должен понимать, что если его женщина-партнер забеременела во время его лечения препаратом Леналидомид-Виста или сразу же после прекращения терапии препаратом Леналидомид-Виста он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, и что его женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.
Врач, назначающий лечение леналидомидом женщине с сохранённым детородным потенциалом, должен:
- быть уверен в том, что пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, включая подтверждение того, что она имеет адекватный уровень понимания Программы.
- получить согласие пациентки на соблюдение всех вышеперечисленных условий.
Правила контрацепции.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего периода лечения леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, а также в случае перерывов в лечении.
Исключение составляют лишь пациентки, которые полностью воздерживаются от сексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что ежемесячно подтверждается документально. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.
К подходящим методам контрацепции относятся:
- подкожные гормональные импланты;
- внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
- депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
- перевязка маточных труб;
- вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
- прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).
Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациентам с ММ, МДС, МКЛ, принимающим в качестве монотерапии леналидомид, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка в настоящее время принимает оральные контрацептивы, для эффективной контрацепции ей следует использовать один из методов, перечисленных выше. Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных противозачаточных средств. Эффективность стероидных противозачаточных препаратов может снизиться при одновременном назначении дексаметазона.
Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим, необходимо профилактически назначать антибиотики, в особенности пациенткам с нейтропенией. Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.
Тесты на беременность.
Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, должны выполняться в соответствии с методикой, приведённой ниже, под контролем лечащего врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, кто постоянно полностью воздерживается от сексуальных отношений. Тесты выполняются в день назначения лечения. Прием первой дозы леналидомида женщиной с сохраненным детородным потенциалом должен быть осуществлен не позже 7 дней с момента назначения лечения.
Перед началом лечения.
Тесты на беременность выполняются в день назначения лечения под контролем лечащего врача или за 3 дня до визита к лечащему врачу, даже если пациентка использовала эффективные методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.
Период наблюдения и завершение лечения.
Тесты на беременность под контролем лечащего врача выполняются каждые 4 недели, в том числе и через 4 недели после окончания приема леналидомида, кроме пациенток с перевязкой маточных труб. Тесты на беременность выполняются в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.
Дополнительные меры предосторожности.
Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид-Виста другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.
Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму на протяжении всего лечения (в том числе прерывания лечения) леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.
Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата.
Для повышения безопасности терапии леналидомидом и снижения риска тератогенного эффекта держатель регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов обучающими материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможном тератогенном эффекте леналидомида, рекомендации по контрацепции во время, до и после терапии и руководство по использованию тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программы предотвращения беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, картой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карт пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карт пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.
Рецепты для женщин детородного возраста могут быть выписаны из расчёта продолжительности лечения максимум 4 недели в соответствии с утвержденными режимами дозирования, а рецепты для всех остальных пациентов могут быть выписаны из расчёта продолжительности лечения максимум 12 недель.
Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании. Инфаркт миокарда.
Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. Пациенты с известными факторами риска, включая наличие тромбозов в анамнезе, должны тщательно контролироваться, и должны быть предприняты действия, направленные на возможное уменьшение влияния всех управляемых факторов риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия).
Венозная и артериальная тромбоэмболия.
У пациентов с множественной миеломой, комбинированное лечение леналидомидом с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозных тромбоэмболий (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) в меньшей степени наблюдается при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
У пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклеточной лимфомой монотерапия леналидомидом ассоциировалась с более низким риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), чем у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии.
У пациентов с множественной миеломой комбинированное лечение леналидомидом с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ) (преимущественно инфаркт миокарда и нарушений мозгового кровообращения) и в меньшей степени наблюдается при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Риск АТЭ ниже у больных ММ, которые получают леналидомид в виде монотерапии, чем у больных ММ, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии. Следовательно, пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая тромбоз в анамнезе, должны находиться под пристальным наблюдением. Необходимо принимать меры по возможному устранению таких управляемых факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия.
Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтином.
Пациентам и врачам рекомендуется внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможности развития тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется использовать антитромботические препараты для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Решение о назначении антитромботической терапии в профилактических целях следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
В случае появления симптомов тромбоэмболии лечение леналидомидом следует прекратить, и начать стандартное лечение антикоагулянтами. После того, как состояние больного стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и будут устранены любые тромбоэмболические осложнения, лечение леналидомидом может быть возобновлено в первоначальной дозе в зависимости от оценки польза/риск. Пациенту следует продолжить прием антикоагулянтов в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.
Легочная гипертензия
Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших леналидомид. Перед началом и во время терапии леналидомидом пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний.
Нейтропения и тромбоцитопения.
Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений.
У пациентов с МКЛ такой контроль необходимо осуществлять каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов, а затем в начале каждого цикла. При ФЛ развернутый анализ крови нужно проводить еженедельно в течение первых 3 недель 1 цикла (28 дней), каждые 2 недели во время 2-4 циклов, а затем в начале каждого последующего цикла. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата и/или прерывание лечения.
В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, склонные вызывать кровотечение (см. раздел «Геморрагические нарушения»).
Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.
- ВДММ у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ТАСК) и получающих лечение леналидомидом
Побочные реакции из исследования CALGB 100104 включали события, о которых сообщалось после приема высокой дозы мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также события из периода поддерживающего лечения. Второй анализ выявил события, которые произошли после начала поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции были только в период поддерживающего лечения. Согласно данным клинических исследований с участием пациентов с впервые выявленной множественной миеломой перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, лечения леналидомидом, приводило к повышению частоты развития нейтропении 4-й степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начало поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и (16,4 % против 0,7 %) в IFM 2005-02, соответственно.
Нежелательные явления, которые возникали во время лечения и стали причиной прекращения применения леналидомида, зафиксировано у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно.
Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени встречались с одинаковой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами поддерживающего лечения плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и (0,3 % против 0 %) в IFM 2005-02, соответственно. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, так как может потребоваться прерывание лечения и /или снижение дозы.
Согласно данным клинических исследований с участием пациентов с впервые выявленной множественной миеломой перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток лечения леналидомидом приводило к повышению частоты развития нейтропении 3 и 4–й степени в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами поддерживающего лечения плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и (13,0 % против 2,9 %) в IFM 2005-02, соответственно. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.
- ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.
Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, которых лечили (RVd) леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, чем в группе сравнения Rd (2,7 % против 5,9 %) в исследовании SWOG S0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени в программе RVd и Rd (0,0 % против 0,4 %). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или уменьшения дозы препарата.
Тромбоцитопения 3 или 4 ступени наблюдалась с большей частотой в группе пациентов RVd в сравнении с группой сравнения Rd (17,2% против 9,4%).
- ВДММ у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Нейтропения 4-й степени наблюдалась реже у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5 % при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 четырехнедельных циклов (Rd18) по сравнению (с 15 % в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0,6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон (Rd и Rd18) по сравнению с 0,7 % в группе, получавшей мелфалан/преднизон/талидомид.
Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1 % против 11,1 %, соответственно).
- ВДММ у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном
Согласно данным клинических исследований с участием пациентов с впервые выявленной множественной миеломой применение комбинированной терапии леналидомидом, мелфаланом и преднизолоном приводило к повышению частоты развития нейтропении 4-й степени (34,1 % в группах, получавших лечение MPR+R и MPR+пл, по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан, преднизолон и плацебо – 7,8 % в группе MPпл+пл. Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени встречались нечасто (1,7 % у пациентов из групп MPR+R/MPR+пл по сравнению с 0,0 % в группе MPпл+пл.
Применение леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (40,4 % у пациентов из групп MPR + R/MPR + пл по сравнению с 13,7 % у пациентов в группе MPпл + пл).
- Множественная миелома у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии.
Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой, получивших, как минимум, одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1 % - в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,6 % - в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести наблюдались нечасто (0,6 % - в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,0 % - в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон).
Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 % и 1,4 % соответственно у больных на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном, и 2,3 и 0,0 % на фоне лечения плацебо/дексаметазоном).
- Миелодиспластические синдромы
Лечение леналидомидом у пациентов с миелодиспластическими синдромами сопровождалось более высокой частотой нейтропении 3-й и 4-й степени и тромбоцитопении по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
- Мантийноклеточная лимфома
Лечение леналидомидом МКЛ связано с более высокой частотой развития нейтропений 3-й и 4-й степени по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.
- Фолликулярная лимфома
Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с ФЛ связана с более высокой частотой развития нейтропениий 3-й и 4-й степени по сравнению с пациентами, которые получали плацебо/ритуксимаб. Фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-й и 4-й степени чаще возникала в группе, которая получла леналидомид/ритуксимаб.
Заболевания щитовидной железы
Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения леналидомида.
Периферическая нейропатия
Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида и его комбинации с дексаметазоном, или с мелфаланом и преднизоном при лечении впервые диагностированной множественной миеломы.
При внутривенном введении бортезомиба и дексаметазона для лечения ВДММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии.
Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба. Дополнительную информацию см. в разделе «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)» и ОХЛП бортезомиба.
Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛО).
Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, могут возникнуть осложнения синдрома лизиса опухоли. Сообщалось о случаях СЛО и реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли, включая случаи со смертельным исходом. Пациенты с риском СЛО и с транзиторным ухудшением клинических проявлений опухоли — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. Следует соблюдать осторожность при назначении леналидомида этим пациентам.
За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер.
- МКЛ
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Пациенты с высоким значением Международного прогностического индекса при МКЛ на момент постановки диагноза или с генерализованным заболеванием (по крайней мере, один очаг размером ≥ 7 см в наибольшем диаметре) на начальном уровне могут быть в группе риска реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть подобными прогрессированию заболевания. В исследованиях MCL-002 и MCL-001 пациенты, у которых развились реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухолей 1-2 степени, для лечения симптомов получали кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные и/или наркотические обезболивающие средства. Решения о применении терапевтических мероприятий при таких реакциях следует принимать после индивидуальной тщательной клинической оценки состояния пациента.
- ФЛ
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценка реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть подобными прогрессированию заболевания. Для лечения симптомов пациенты с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени получали кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные и/или наркотические обезболивающие средства. Решения о применении терапевтических мероприятий при таких реакциях следует принимать после индивидуальной тщательной клинической оценки состояния пациента.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет СЛО. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости и получать профилактическую терапию СЛО в дополнение к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше в зависимости от клинических показаний.
Опухолевая нагрузка.
- Мантийноклеточная лимфома
Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.
Ранняя смерть.
В исследовании MCL-002 наблюдалось общее увеличение ранних (в течение 20 недель) смертей. Пациенты с большой опухолевой массой имеют повышенный риск ранней смерти, (16/81 (20 %) ранних смертей - в группе, получающих леналидомид) и (2/28 (7 %) ранних смертей - в контрольной группе). В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40 %) и 6/28 (21 %).
Неблагоприятные события.
В исследовании MCL-002 во время 1-го цикла лечения 11/81 (14 %) пациентов с большой опухолевой массой были исключены из терапии в группе леналидомида против 1/28 (4 %) в контрольной группе.
Основной причиной отмены лечения у пациентов с большой опухолевой массой во время 1-го цикла лечения в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64 %). Поэтому пациенты с большой опухолевой массой должны тщательно контролироваться на наличие побочных реакций, включая признаки опухолевой реакции (СЛО). Пожалуйста, обратитесь к разделу «Рекомендации по применению» для корректировки дозы при СЛО.
Большая опухолевая масса определялась как минимум одно поражение ≥ 5 см в диаметре или 3 поражения ≥ 3 см.
Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
У пациентов, принимавших леналидомид, были зарегистрированы случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактические реакции и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно, обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS или TEN или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Пациенты, у которых ранее были аллергические реакции на фоне лечения талидомидом, должны находиться под тщательным наблюдением, так как в литературе сообщалось о возможных перекрестных аллергических реакциях при применении леналидомида и талидомида. Пациенты с тяжелой сыпью в анамнезе, связанной с лечением талидомидом, не должны принимать леналидомид.
Непереносимость лактозы.
В состав капсул препарата Леналидомид-Виста входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями – непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуется применение препарата.
Первичные злокачественные опухоли другой локализации.
Отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3.98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали в себя базалиому или плоскоклеточный рак кожи.
Большинство инвазивных ПОДЛ относилось к солидным опухолям.
У пациентов с впервые выявленной ММ, которым не была показана трансплантация костного мозга, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет) наблюдалось увеличение заболеваемости вторыми первичными гематологическими новообразованиями (острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром) в 4,9 раза по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).
Увеличение заболеваемости ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).
У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость вторыми первичными гематологическими новообразованиями не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом талидомида в сочетании с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости вторыми первичными солидными новообразованиями в 1.3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом талидомида в сочетании с мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 человеко-лет).
У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота гематологической заболеваемости ПОДЛ составляла 0,00–0,16 на 100 человеко-лет, а частота заболеваемости на ПОДЛ – 0,21-1,04 на 100 человеко-лет.
Повышенный риск ПОДЛ, связанных с леналидомидом, также актуален при ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его следует иметь в виду при рассмотрении и применении леналидомида при таких условиях.
Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ОМЛ, МДС и B-клеточные злокачественные новообразования (в частности лимфома Ходжкина), были 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для пациентов, которые принимали леналидомид после аутологичной трансплантации стволовых клеток (ТАСК) и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не принимали леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ПОДЛ была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).
Следует принимать во внимание риск развития гематологических ПОДЛ перед назначением леналидомида в комбинации с мелфаланом или сразу после получения высоких доз мелфалана и ТАСК. Врачи должны тщательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний на наличие ПОДЛ, и назначить лечение по показаниям.
Прогрессирование острого миелоидного лейкоза при миелодиспластическом синдроме (МДС) с низким и средним уровнем риска.
• Кариотип
Базовые переменные, включая сложную цитогенетику, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у пациентов, которые зависят от переливания и имеют отклонение Del (5q).
Согласно данным клинических исследований при миелодиспластических синдромах с низким или средним уровнем риска, пациенты с комплексной цитогенетикой имели наибольший оценочный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования ОМЛ (38,6 %). Предполагаемая двухлетняя частота прогрессирования ОМЛ у пациентов с отклонением Del (5q) составила 13,8 %, по сравнению с 17,3 % для пациентов с отклонением Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.
Соотношение польза/риск применения леналидомида при миелодиспластическом синдроме (МДС) связанный с Del (5q) и комплексной цитогенетикой неизвестно.
- Статус TP53.
Мутация TP53 при МДС с более низким риском присутствует у 2025 % пациентов с отклонением Del (5q) и связана с более высоким риском прогрессирования ОМЛ. В последующем анализе клинического испытания леналидомида при миелодиспластических синдромах с низким или средним уровнем риска (MDS-004) предполагаемая 2-летняя частота прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) составила 27,5 % у пациентов с положительностью IHC-p53 (1 %-ный уровень сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве суррогата для статуса мутации ТР53) и 3,6 % у пациентов с негативностью IHC-p53 (р = 0,0038).
Развитие других злокачественных новообразований при МКЛ.
ОМЛ, В-клеточные злокачественные опухоли и немеланомный рак кожи (НМРК) представляют собой идентифицированные риски при МКЛ.
Второе первичное злокачественное новообразование при фолликулярной лимфоме.
В исследовании с участием пациентов с рецидивной/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), которое включало пациентов с ФЛ, не наблюдалось повышения риска ПОДЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. Гематологический ПОДЛ на фоне ОМЛ отмечались с частотой 0,29 на 100 человеко-лет в группе ланалидомида/ритуксимаба по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Частота возникновения ПОДЛ на фоне гематологических и солидных опухолей (кроме немеланомного рака кожи) составляла 0,87 на 100 человеко-лет в группе применения леналидомида/ритуксимаба по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб со средним периодом наблюдения в 30,59 месяцев (диапазон от 0,6 до 50,9 месяцев).
НМРК представляет собой идентифицированный риск и охватывает плоскоклеточный рак кожи или базально-клеточный рак.
Врачи должны наблюдать за пациентами на случай развития ПОДЛ. Рассматривая возможность назначения леналидомида следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ПОДЛ.
Печеночные расстройства.
Имеются сообщения о печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии: также были зарегистрированы острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными, хотя, в ряде случаев, факторами риска могут являться сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками. Часто сообщается об отклонениях по печеночным пробам, которые носят бессимптомный характер и обратимы после прерывания лечения. После восстановления параметров печеночной пробы до исходных значений, лечение может быть продолжено на сниженной дозе препарата. Леналидомид выводится почками. Следует принять во внимание важность корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск возникновения гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесенными или существующими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомида с препаратами, в отношении которых известно, что они могут вызвать нарушения функции печени.
Инфекция с нейтропенией или без таковой.
Пациенты с множественной миеломой подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, чем при комбинации с мелфаланом, преднизоном и талидомидом у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК.
Инфекции ≥ 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее, чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо внимательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.
Реактивация вируса
Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов, получавших леналидомид, включая серьезные случаи реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита B. Некоторые из случаев вирусной реактивации имели смертельный исход. В некоторых случаях реактивация опоясывающего герпеса приводила к распространенному опоясывающему герпесу, менингиту, опоясывающему герпесу или офтальмологическому опоясывающему герпесу, требующим временного приостановления или окончательного прекращения лечения леналидомидом и адекватного противовирусного лечения. Реактивация гепатита В редко регистрируется у пациентов, получающих леналидомид, которые ранее были инфицированы вирусом гепатита В. В некоторых из этих случаев прогрессировала острая печеночная недостаточность, что привело к отмене леналидомида и адекватному противовирусному лечению. Статус вируса гепатита В должен быть установлен до начала лечения леналидомидом. Пациентам с положительным результатом на HBV-инфекцию рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. Следует соблюдать осторожность при использовании леналидомида у пациентов, ранее инфицированных HBV, включая пациентов, которые имеют положительную реакцию на HBc, но отрицательную на HBsAg. Эти пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов активной инфекции HBV на протяжении всей терапии.
Пациенты с впервые выявленной множественной миеломой.
У пациентов в возрасте старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤ 2 или КК< 60 мл/мин, наблюдался более высокий уровень непереносимости (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) при приеме леналидомида в комбинации. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии МСС, ECOG ≤ 2 или КК< 60 мл/мин.
Катаракта.
С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в том числе со смертельным исходом, с применением леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или через несколько лет после начала лечения леналидомидом.
Обычно сообщалось о таких случаях у пациентов, принимающих дексаметазон или предшествующее лечение другой иммунодепрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно контролировать пациентов и следует учитывать, что при дифференциальной диагностике ПМЛ у пациентов могу возникнуть ухудшающиеся когнитивные или неврологические симптомы. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или лиц, осуществляющих уход, об их лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.
Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом исследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC (JCV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка, если альтернативный диагноз не может быть установлен.
Если подозревается ПМЛ, дальнейшее лечение должно быть приостановлено до тех пор, пока ПМЛ не будет исключен. Если ПМЛ подтвержден, то лечение леналидомидом должен быть прекращен.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025998 от 23.09.2022.