Ливониб (Сорафениб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 Миллиграмм
Индукторы метаболических ферментов
Применение рифампицина за 5 дней перед назначением однократной дозы Ливониба в среднем на 37% снижает значение показателя AUC сорафениба. Другие препараты, индуцирующие активность CYP3A4 и/или глюкоронидизацию (например, зверобой, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Ингибиторы CYP3A4
Клинические фармакокинетические взаимодействия препарата Ливониб с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9
Сорафениб ингибирует ин витро ферменты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9 с одинаковой активностью.
На основании этих данных можно полагать, что препарат Ливониб в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в день не может являться ингибитором фермента CYP2B6 или СYP2В8.
Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина, субстрата CYP2В9 не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) в сравнении с плацебо. Следовательно, ожидаемый риск развития клинически значимого ингибирования in vivo также является низким. Однако рекомендуется регулярное определение показателя МНО всем пациентам, получающим терапию варфарином или фенпрокумоном.
Субстраты CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19
При одновременном применении сорафениба и мидазолама, декстрометорфана и омепразола, которые являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19, соответственно, не происходило изменения экспозиции данных препаратов. Это свидетельствует о том, что препарат Ливониб не ингибирует, не индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450. На основании этих данных можно полагать, что клинические фармакокинетические взаимодействия препарата Ливониб с субстратами этих ферментов маловероятны.
Субстраты UGT1A1 и UGT1A9
Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Исследования in vitro с индукцией ферментов CYP
Лечение культуральных гепатоцитов человека сорафенибом не сопровождалось изменением активности ферментов CYP1A2 и CYP3A4, указывающее на то, что индукция этих ферментов маловероятна на фоне применения препарата.
Субстраты Р-гликопротеина
Исследования in vitro показывают, cорарафениб является ингибитором транспорта Р-гликопротеина. При одновременном назначении препарата Ливониб повышение плазменной концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, не может исключаться.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами
В исследованиях in vitro сорафениб назначался вместе с другими различными противоопухолевыми препаратами при их общих рекомендуемых схемах дозирования, такими как, гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Сорафениб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатин, оксалиплатина или циклофосфамида.
Паклитаксел/карбоплатин
Применение паклитаксела (225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) вместе с сорафенибом (в дозе ≤ 400мг х 2 раза в день) с 3-х дневными перерывами (2 дня до и в день назначения паклитаксела/карбоплатина), не оказывало существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м2 х 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) вместе с сорафенибом (400 мг х 2 раза в день непрерывно) сопровождается увеличением экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела на 29% и 6-OH паклитаксела на 50%. Изменений в фармакокинетике карбоплатина не отмечено.
Эти данные указывают на то, что нет необходимости в коррекции дозы, когда паклитаксел и карбоплатин назначаются одновременно с препаратом Ливониб с 3-х дневными перерывами в приеме препарата Ливониб (2 дня до и в день назначения паклитаксела/карбоплатина). Клиническое значение повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном приеме с сорафенибом без перерыва неизвестно.
Капецитабин
Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/ м2 х 2 раза в день с 1 по 14 дни каждые 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг х 2 раза в день непрерывно длительно) не приводило к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но при этом отмечалось увеличение экспозиции капецитабина на 15-50% и экспозиции 5-фторурацила на 0-52%. Клиническое значение этого небольшого до умеренного увеличения в экспозиции капецетабина и 5-фторурацила при одновременном применении сорафениба неизвестно.
Доксорубицин/Иринотекан
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению показателя AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение показателя AUC SN-38 на 67120% и увеличение показателя AUC иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.
Доцетаксел
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждые 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг х 2 раза в день со 2 по 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными перерывами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmaх доцетаксела соответственно на 36-80 % и 16-32 %. Рекомендовано соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Ливониб и доцетаксела.
Комбинация с другими препаратами
Неомицин
Одновременный прием неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Эффекты других антибиотиков не изучены, однако вероятно эти эффекты будут обусловлены их способностью воздействовать с микроорганизмами, обладающих глюкуронидазной активностью.
Специальные предупреждения
Ладонно-подошвенный кожный синдром (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым нежелательным явлениям при лечении сорафенибом. Как правило, эти реакции бывают 1 или 2 степени тяжести по критериям СТС (общим критериям токсичности Национального института рака) и наблюдаются в течение первых шести недель лечения сорафенибом.
Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. При необходимости, следует временно прекратить лечение и/или скорректировать дозу препарата Ливониб или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Ливониб отменить.
Артериальная гипертензия
Во время лечения препаратом Ливониб следует регулярно контролировать артериальное давление и, при необходимости, корректировать его повышение стандартной антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Ливониб.
Аневризмы и рассечение артерий
Применение ингибиторов VEGF (факторы роста эндотелия сосудов) у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом лечения препаратом Ливониб, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе.
Гипогликемия
Во время лечения сорафенибом сообщалось о снижении уровня глюкозы в крови, в некоторых случаях клинически симптоматическом и требующем госпитализации в связи с потерей сознания. В случае симптоматической гипогликемии прием сорафениба следует временно прервать. Уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно проверять, чтобы определить, требуется ли корректировать дозировку противодиабетического лекарственного средства.
Кровотечения
Препарат Ливониб может повышать риск кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно прекратить или отменить терапию препаратом Ливониб.
Удлинение интервала QT
При применении сорафениба отмечалось удлинение интервала QT/QTc, что может приводить к повышенной частоте желудочковых аритмий. Следовательно, препарат Ливониб следует применять с осторожностью у пациентов с наличием удлинения интервала QTс, в том числе врожденного характера или при наличии предпосылок к развитию удлинения интервала QT; при лечении высокими кумулятивными дозами антрациклиновых препаратов; при приеме определенных антиаритмических препаратов или других препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала QT; при наличии электролитных нарушений, таких как, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнезиемия. При этом у пациентов следует периодически проводить электрокардиографию и определять уровень электролитов (магний, калий, кальций) крови.
Прободение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
При появлении перфорации в ЖКТ терапию препаратом Ливониб следует прекратить.
Нарушение функции печени
Поскольку сорафениб выводится из организма преимущественно через печень, экспозиция препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может быть повышена.
Совместный прием с варфарином
При совместном назначении варфарина и сорафениба, у некоторых пациентов отмечались нечастые эпизоды кровотечения или повышение показателя МНО. При совместном назначении варфарина или фенпрокумона и сорафениба необходим регулярный мониторинг показателей протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровотечения.
Заживление ран
В случае проведения обширных хирургических вмешательств, рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Ливониб с целью предосторожности. Клинический опыт касательно времени повторного начала лечения сорафенибом после обширного хирургического вмешательства ограничен. В этой связи решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления ран.
Пациенты пожилого возраста
Сообщалось о случаях почечной недостаточности. У данных пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости проведения мониторинга почечной функции.
При одновременном назначении препарата Ливониб вместе с препаратами, которые преимущественно метаболизируются/выводятся с участием UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 следует соблюдать осторожность.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сорафениба и доцетаксела.
Одновременное применение неомицина или других антибиотиков, которые в значительной степени вызывают нарушение микрофлоры желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению биодоступности сорафениба. Перед началом курса лечения антибиотиками следует принять во внимание риск снижения концентрации сорафениба в плазме крови.
Предупреждения о конкретных заболеваниях
Дифференцированный рак щитовидной железы
Перед началом терапии врачу рекомендуется тщательно оценить прогноз заболевания у каждого отдельного пациента с учетом максимального размера поражения, симптомов, связанных с заболеванием и скорости прогрессирования.
Лечение подозреваемых побочных реакций может потребовать временной отмены или снижения дозы препарата Ливониб.
Снижение дозы препарата только частично смягчало проявление побочных реакций. Следовательно, рекомендуется проводить повторную оценку соотношения пользы/риска с учетом противоопухолевой активности и переносимости.
Кровотечения при дифференцированном раке щитовидной железы
Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Ливониб следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
Гипокальцемия при дифференцированном раке щитовидной железы
При применении препарата Ливониб у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать уровень кальция в крови.
Необходимо исключить тяжёлую гипокальциемию для предотвращения таких осложнений как удлинение интервала QT или желудочковой аритмии (см. пункт «Удлинение интервала QT»).
Супрессия тиреотропного гормона при дифференцированном раке щитовидной железы
При применении препарата Ливониб у пациентов с повышенным ТТГ > 0,5мЕд/л следует контролировать его уровень.
Почечно-клеточный рак
Оценка соотношения польза/риск у данных пациентов не проводилась.
Информация о вспомогательных веществах
Препарат Ливониб содержит 82,5 мг натрия кроскармеллозы и натрия лаурилсульфата на 1 таблетку. Исходя из этого количества, можно считать, что препарат «свободен от натрия».
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025802 от 16.05.2022.