Орадро (Кларитромицин) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 Миллиграмм
Применение следующих лекарственных средств противопоказано в связи с возможным развитием серьезных нежелательных реакций
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин
При одновременном применении кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может приводить к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».
В исследовании на 14 здоровых добровольцах одновременное применение кларитромицина и терфенадина приводило к 2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT без каких-либо значимых клинических эффектов.
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что совместное применение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином связано с острой токсичностью производных спорыньи (эрготизм), характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи.
Мидазолам для приема внутрь
При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в сутки) наблюдалось увеличение значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременное применение кларитромицина и мидазолама для приема внутрь противопоказано.
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина и ловастатина или симвастатина противопоказано, так как данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их концентрации в плазме крови, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, применявших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости одновременного применения с кларитромицином следует прекратить применение ловастатина или симвастатина на время терапии. Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости совместного применения рекомендуется назначать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не метаболизируемые с участием изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных средств на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут усиливать метаболизм кларитромицина, что приводит к субтерапевтическим уровням кларитромицина в плазме и снижению его терапевтической эффективности. Кроме того, может потребоваться проводить контроль уровня индуктора CYP3A4 в плазме крови, который может увеличиваться из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию на принимаемый ингибитор CYP3A). При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в сыворотке крови с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома P450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, уменьшать концентрацию кларитромицина в плазме крови и вместе с тем повышать концентрацию 14-гидрокикларитромицина, микробиологически активного метаболита кларитромицина. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
При одновременном применении этравирина уменьшается концентрация кларитромицина и повышается уровень активного метаболита 14-гидроксикларитромицина в плазме крови. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает низкой активностью в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения инфекций, вызываемых MAC, следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Одновременное применение флуконазола в суточной дозе 200 мг и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина и AUC на 33% и 18% соответственно. Равновесная концентрация активного метаболита 14-гидроксикларитромицина при одновременном применении флуконазола значительно не изменялась. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир
В фармакокинетическом исследовании при совместном применении ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов наблюдалось значительное угнетение метаболизма последнего. При одновременном применении ритонавира наблюдались повышение значений максимальной концентрации кларитромицина в плазме крови на 31%, минимальной концентрации - на 182% и AUC - на 77%. Образование активного 14-гидроксиметаболита полностью подавляется. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, а при КК менее 30 мл/мин - на 75%. Кларитромицин в дозах > 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ритонавиром. Аналогичную коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при назначении ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики с другими ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3А
При одновременном применении кларитромицина (ингибирует изофермент CYP3A) и препаратов, в основном метаболизируемых с участием изофермента CYP3A, может наблюдаться повышение концентраций последних в плазме крови с последующим усилением или удлинением терапевтических эффектов и нежелательных реакций. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если они имеют узкий профиль безопасности (например, карбамазепин), и/или активно метаболизируются этим ферментом.
При одновременном применении кларитромицина и лекарственных средств, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A, следует проводить коррекцию дозы последних при необходимости и, по возможности, мониторинг их концентраций в сыворотке крови.
Следующие активные вещества или классы активных веществ, которые метаболизируются (или предполагается, что метаболизируются) с участием изофермента CYP3A: алпразолам, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотики (например, кветиапин), астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ибрутиниб, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин (неполный список). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты системы цитохрома P450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроат.
Кортикостероиды
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A из-за потенциального усиления системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет нежелательных эффектов системных кортикостероидов.
Пероральные антикоагулянты прямого действия (ППОАК)
ППОАК дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина (Р-гп). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами Р-гп. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с указанными лекарственными средствами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.
Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз.
Антиаритмические средства
При постмаркетинговом одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт». Следует проводить электрокардиографические исследования на предмет удлинения интервала QT и контролировать уровни хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.
Сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходимо проводить контроль уровня глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические препараты/инсулин
Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид и репаглинид) может приводить к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином с последующим развитием гипогликемии. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.
Омепразол
В исследовании комбинированного применения кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) и омепразола (40 мг в сутки) у здоровых взрослых добровольцев наблюдалось повышение значений равновесных плазменных концентраций омепразола (максимальная концентрация (Cmax), площадь под кривой «концентрация-время» в течение 24 часов после приема (AUC0-24) и период полувыведения увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно).
Средние значения pH в желудке в течение 24 часов составили 5,2 при монотерапии омепразолом и 5,7 при сочетании омепразола с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из данных ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При одновременном применении с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований указывают на умеренное, но статистически достоверное (р < 0,05) повышение уровней теофиллина или карбамазепина в крови при назначении какого-либо из этих препаратов совместно с кларитромицином. При необходимости следует уменьшить дозу.
Толтеродин
Толтеродин главным образом метаболизируется с участием CYP2D6. Среди лиц, у которых отсутствует данный изофермент, метаболизм происходит с участием CYP3А. В этой группе пациентов ингибирование изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. Может потребоваться снижение дозы толтеродина при совместном применении с кларитромицином.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном применении мидазолама для внутривенного введения и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в сутки) наблюдалось увеличение AUC мидазолама в 2,7 раза. В этом случае следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию, аналогичному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.
Такие же меры предосторожности следует соблюдать при применении других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, не метаболизируемых CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически значимое взаимодействие с кларитромицином маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о взаимодействии и развитии нежелательных реакций со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента для выявления возможных фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Колхицин
Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Рgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование кларитромицином Рgp и/или CYP3A может приводить к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.
Дигоксин
Дигоксин считается субстратом Pgp. Кларитромицин может ингибировать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может приводить к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентраций дигоксина в плазме крови пациентов, получавших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов наблюдались признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови.
Зидовудин
Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми пациентами с ВИЧ может приводить к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Так как кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном применении внутрь, данного взаимодействия можно избежать, соблюдая интервал между приемами кларитромицина и зидовудина не менее 4 часов. У детей с ВИЧ, получающих суспензию кларитромицина с зидовудином или диданозином, не сообщалось о подобном взаимодействии. Данное взаимодействие является маловероятным при внутривенном введении кларитромицина.
Фенитоин и вальпроат
Имеются сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, не метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). При одновременном применении с кларитромицином рекомендуется проводить определение уровня данных препаратов в сыворотке крови, так как сообщалось об увеличении их сывороточной концентрации.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Имеются данные двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и атазанавира (400 мг один раз в сутки) может приводить к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-гидроксикларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется уменьшение его дозы. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК составляет 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК < 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, применяя соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах > 1000 мг в сутки не следует применять совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность из-за риска развития артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов могут повышаться при одновременном применении. При одновременном применении кларитромицина и верапамила наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повышать уровень кларитромицина в плазме крови. При одновременном применении итраконазола и кларитромицина следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие признаков и симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение значений AUC и Cmax саквинавира на 177% и 187% соответственно по сравнению с монотерапией саквинавиром. Значения AUC и Сmax кларитромицина были примерно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении кларитромицина и саквинавира в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследований взаимодействия лекарственных средств с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследований взаимодействия лекарственных средств при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при комбинированной терапии саквинарином/ритонавиром. При одновременном применении саквинавира и ритонавира следует учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин.
Гидроксихлорохин или хлорохин
Кларитромицин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.
Данные обсервационных исследований свидетельствуют, что одновременное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с тем, что подобный риск может иметь местно при применении других макролидов в сочетании с гидроксихлорохином или хлорохином, перед началом терапии кларитромицином у пациентов, получающих гидроксихлорохин или хлорохин, необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Специальные предупреждения
Беременность
Безопасность применения кларитромицина у женщин в период беременности не исследовали. На основании результатов исследований, проведенных на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, нельзя исключать возможность нежелательного воздействия кларитромицина на развитие эмбриона и плода. Некоторые обсервационные исследования применения кларитромицина у беременных в течение первого и второго триместра показали повышенный риск выкидыша по сравнению с женщинами, не применявшими кларитромицин или другие антибиотики в течение того же периода. Проведенные эпидемиологические исследования риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности показывают противоречивые результаты. Препарат не рекомендуется применять при беременности без тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Лактация
Безопасность применения кларитромицина у женщин в период лактации не исследовали.
Кларитромицин выделяется в грудное молоко у человека в небольших количествах. Установлено, что младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7% дозы кларитромицина с поправкой на вес матери.
Фертильность
В исследованиях на крысах кларитромицин не оказывал влияния на фертильность.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Данные о влиянии кларитромицина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность развития головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации при применении препарата.
Рекомендации по применению
Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет составляет 250 мг (½ таблетки Орадро 500 мг) каждые 12 часов. При более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг (1 таблетка Орадро 500 мг) каждые 12 часов.
Обычная продолжительность лечения составляет 5-14 дней, кроме лечения внебольничной пневмонии и синусита, которые требуют от 6 до 14 дней терапии.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) составляет < 30 мл/мин) назначают половину обычной дозы кларитромицина, например 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.
Микобактериальные инфекции
Рекомендуемая доза препарата для взрослых составляет 500 мг два раза в сутки.
При лечении диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex, у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) рекомендуемая продолжительность лечения устанавливается врачом в индивидуальном порядке, пока имеется клиническая или микробиологическая эффективность. Кларитромицин следует применять в сочетании с другими антимикобактериальными препаратами.
Одонтогенные инфекции
Рекомендуемая доза препарата составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025073 от 29.06.2021.