Пазопаниб-Виста (Пазопаниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 Миллиграмм
Влияние на функцию печени
Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) во время применения пазопаниба. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью пазопаниб следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг. Рекомендованная доза пазопаниба составляет 800 мг один раз в сутки для пациентов с легкими отклонениями сывороточных печеночных проб от нормы (нормальный уровень билирубина и любое повышение АЛТ или повышенный уровень билирубина до 1,5 раз выше ВГН, независимо от значений АЛТ). Снижение суточной дозы до 200 мг рекомендуется для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (показатель билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Пазопаниб не рекомендован пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Воздействие препарата при дозировке 200 мг значительно снижено, хотя и существенно варьируется, у таких пациентов с показателями, которые считаются недостаточными для получения клинически значимого эффекта.
Клинические исследования пазопаниба продемонстрировали повышение уровня трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина в сыворотке крови. В большинстве случаев сообщалось об изолированном повышении АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения щелочной фосфатазы или билирубина. Пациенты старше 60 лет подвержены большему риску повышения уровня АЛТ от легкого (превышение ВГН более чем в 3 раза) до тяжелого (превышение ВГН более чем в 8 раз). Пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 подвержены повышенному риску повышения АЛТ, связанного с приемом пазопаниба. Следует проводить мониторинг функции печени у всех пациентов, получающих пазопаниб, независимо от генотипа и возраста.
Печеночные сывороточные пробы следует проводить до начала лечения пазопанибом, а также на 3, 5, 7 и 9 неделю, а затем на 3 и 4 месяце вместе с дополнительными анализами. Периодические анализы затем следует проводить через 4 месяца.
В таблице 1 приведены указания по корректировке дозы для пациентов с начальными показателями общего билирубина ниже, чем 1,5 ВГН, а также АСТ и АЛТ ниже, чем 2 ВГН:
Таблица 1.Корректировка дозы при гепатотоксичности, вызванной препаратом
Значения печеночных проб
Корректировка дозы
Повышение уровня трансаминаз в 3–8 раз выше ВГН
Продолжить прием пазопаниба с еженедельным мониторингом функции печени, пока уровень трансаминаз не вернется к 1 степени или к первоначальному значению.
Повышение уровня трансаминаз более чем в 8 раз выше ВГН
Приостановить прием пазопаниба, пока уровень трансаминаз не вернется к 1 степени или к первоначальному значению.
Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба перевешивает риск развития гепатотоксичности, то прием пазопаниба может быть возобновлен в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки при еженедельном определении показателей функции печени в течение 8 недель. После возобновления приема пазопаниба в случае повторного повышения трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН следует полностью отменить прием пазопаниба.
Повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН при сопутствующем повышении уровня билирубина более чем в 2 раза ВГН
Полностью прекратить прием пазопаниба.
Пациенты должны находиться под наблюдением, пока показатели не вернутся к 1 степени или к первоначальным показателям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. Легкая, непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия может возникнуть у пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с легкой степенью непрямой гипербилирубинемии, с известным или предполагаемым синдромом Жильбера, и повышением уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН, должны наблюдаться согласно рекомендациям, приведенным для изолированного повышения уровня АЛТ.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ, и его следует проводить с осторожностью и при тщательном наблюдении состояния пациента.
Гипертензия
При клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи гипертензии, включая впервые диагностированные симптоматические случаи повышения кровяного давления (гипертонический криз). Перед началом применения пазопаниба следует тщательно контролировать артериальное давление. Следует проводить контроль гипертензии сразу после начала лечения (не позднее чем через неделю после начала приема пазопаниба) и регулярно после этого для обеспечения контроля артериального давления. Повышение уровня артериального давления (систолическое давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) возникало в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9му дню и в 90 % случаев в течение первых 18 недель). Артериальное давление следует контролировать и незамедлительно проводить лечение с применением сочетания гипотензивной терапии и изменения дозировки пазопаниба (прерывание приема препарата и возобновление со сниженной дозировкой на основании клинической оценки). Прием пазопаниба следует прекратить при наличии признаков гипертонического криза или в случае тяжелой степени гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)
Сообщалось о возникновении СОЗЭ/СОЗЛ при приеме пазопаниба. СОЗЭ/СОЗЛ может проявляться следующими симптомами: головная боль, гипертония, судороги, вялость, спутанность сознания, слепота, другие визуальные и неврологические нарушения, которые могут приводить к летальному исходу. В случае развития у пациента СОЗЭ/СОЗЛ следует полностью отменить лечение пазопанибом.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / Пневмонит
Сообщалось о случаях ИБЛ, которая может привести к летальному исходу в связи с применением пазопаниба. Необходимо контролировать пациентов для выявления респираторных симптомов, свидетельствующих об ИБЛ или пневмоните, и прием препарата должен быть прекращен в случае развития у пациентов ИБЛ или пневмонита.
Нарушения функции сердца / сердечная недостаточность
Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом лечения пазопанибом у пациентов с существующей сердечной дисфункцией. Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности или с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы не изучалась.
В клинических исследованиях были зафиксированы случаи нарушения работы сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и сниженная ФВЛЖ. В рамках рандомизированного сравнительного исследования пазопаниба и сунитиниба при лечении ПКР (VEG108844) проводили измерения первоначальных и последующих показателей ФВЛЖ. Нарушения функции миокарда возникали у 13 % (47/362) пациентов в группе пазопаниба, в сравнении с 11 % (42/369) пациентов в группе сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в обеих группах. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %) в исследовании III фазы при лечении СМТ VEG110727. Обнаружено снижение ФВЛЖ у пациентов, у которых проводили измерения ФВЛЖ после базового показателя и последующие измерения ФВЛЖ, у 11 % (15/140) в группе пазопаниба, в сравнении с 3 % (1/39) в группе плацебо.
Факторы риска
У тринадцати из 15 пациентов в группе пазопаниба в исследовании III фазы при лечении СМТ наблюдалась сопутствующая гипертензия, которая могла усугублять нарушения функции сердца у пациентов в группе риска, повышая сердечную постнагрузку. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании III фазы при лечении СМТ, включая 15 указанных пациентов, получали антрациклин. Предшествующая терапия антрациклином может представлять собой фактор риска возникновения нарушений функции сердца.
Результаты:
Четыре из 15 участников полностью восстановились (в пределах 5 % от первоначальных показателей), и 5 восстановились частично (в обычных пределах, но > 5 % ниже первоначальных показателей). Один участник не восстановился, и отсутствуют данные о последующем наблюдении по другим 5 участникам.
Контроль
Прерывание приема пазопаниба и/или снижение дозировки следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. раздел о гипертензии выше) у пациентов со значительным снижением ФВЛЖ, согласно клиническим показаниям.
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Рекомендуется проводить первоначальную и периодическую оценку ФВЛЖ у пациентов с риском нарушений функции сердца.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт»
В клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Пациентам, имеющим в анамнезе удлинение интервала QT, принимающим антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также пациентам с соответствующими заболеваниями сердца пазопаниб следует использовать с осторожностью. При применении пазопаниба рекомендовано делать предварительную и последующие периодические электрокардиограммы и поддерживать уровень электролитов (например, кальция, магния, калия) в пределах нормы.
Артериальный тромбоз
Во время клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, ишемии миокарда, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Воздействие пазопаниба на пациентов, перенесших заболевание в течение предыдущих 6 месяцев, не изучалось. Решение о назначении лечения следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.
Тромбоэмболия венозных сосудов
В клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и легочную эмболию с летальным исходом. При исследовании лечения ПКР и СМТ частота появления таких осложнений была выше в группе пациентов с СМТ (5 %), чем в группе пациентов с ПКР (2 %).
Тромботическая микроангиопатия (ТМА)
Сообщалось о случаях ТМА в клинических исследованиях пазопаниба, принимаемого в качестве монотерапии, в сочетании с бевацизумабом и в сочетании с топотеканом. В случае развития у пациента ТМА следует полностью отменить лечение пазопанибом. После прекращения лечения наблюдалось прекращение симптомов ТМА. Пазопаниб не показан к применению в сочетании с другими препаратами.
Кровотечения
При проведении клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений. Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом. Пазопаниб не подвергали исследованиям с участием пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутримозговые кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения в течение последних 6 месяцев. Пазопаниб следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения кровотечения.
Аневризмы и расслоения артерий
Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или расслоению артерий. Перед началом применения пазопаниба этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризмы в анамнезе.
Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
При применении пазопаниба отмечались случаи перфорации и образования свищей ЖКТ. Зарегистрированы случаи перфорации с летальным исходом. Пазопаниб следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения перфорации или свищей ЖКТ.
Заживление ран
Официальных исследований влияния пазопаниба на заживление ран не проводились. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством. Решение о возобновлении приема пазопаниба после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
Гипотиреоз
В клинических исследованиях пазопаниба имели место случаи гипотиреоза. Рекомендуется провести исходное лабораторное исследование функции щитовидной железы; пациентам с гипотиреозом следует провести лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения пазопанибом. При лечении пазопанибом все пациенты должны обследоваться на предмет наличия признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. Необходимо периодически проводить лабораторный контроль функции щитовидной железы и принимать меры в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Протеинурия
Во время клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется первоначальный и периодический мониторинг динамики протеинурии во время лечения, и пациенты должны наблюдаться на предмет прогрессирования протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
На фоне применения пазопаниба отмечались случаи развития СЛО, включая фатальные. Факторы риска развития СЛО включают быстрый рост опухоли, высокую опухолевую нагрузку, нарушение функции почек и дегидратацию. До начала применения пазопаниба следует провести профилактические мероприятия, например, лечение высокого уровня мочевой кислоты ивнутривенная гидратация. Следует обеспечить тщательное наблюдение и соответствующую терапию в соответствии с клиническими показаниями в группе пациентов высокого риска.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях пазопаниба при распространенной саркоме мягких тканей имели место случаи пневмоторакса. Пациенты, принимающие пазопаниб, требуют тщательного наблюдения на предмет развития признаков и симптомов пневмоторакса.
Инфекции
Наблюдалось развитие серьезных инфекций (с нейтропенией и без), в некоторых случаях с летальным исходом.
Совместное применение с другими противоопухолевыми препаратами
Клинические исследования пазопаниба в сочетании с другими противоопухолевыми средствами терапии (включая пеметрексед, лапатиниб или пембролизумаб) были прекращены досрочно ввиду риска высокой токсичности и/или смертности, а безопасная и эффективная комбинированная доза не была определена.
Взаимодействия
Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина (Pgp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в связи с риском увеличения степени воздействия пазопаниба. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальным ингибирующим действием на CYP3А4, Pgp и BCRP.
Совместное применение с индукторами CYP3A4 следует избегать в связи с риском уменьшения воздействия пазопаниба.
Наблюдались случаи гипергликемии во время совместного применения с кетоконазолом.
Совместный прием пазопаниба с субстратами уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) (например, иринотекан) следует назначать с осторожностью, так как пазопаниб является ингибитором UGT1A1.
Следует избегать употребления грейпфрутового сока по время лечения пазопанибом.
Информация о вспомогательных веществах.
1 таблетка 200 мг лекарственного средства Пазопаниб-Виста содержит 26,20 мг натрия.
1 таблетка 400 мг лекарственного средства Пазопаниб-Виста содержит 52,40 мг натрия.
Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026275 от 20.09.2024.