Пиксабара (Апиксабан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 Миллиграмм
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение апиксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки), являющимся сильным ингибитором как CYP3A4, так и P-gp, приводило к увеличению среднего значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) апиксабана в 2 раза и среднего значения максимальной концентрации (Cmax) апиксабана в 1.6 раза.
Не рекомендуется применение апиксабана пациентам, получающим системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), а также ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).
Ожидается, что активные вещества, не являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут повышать концентрацию апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Не требуется коррекции дозы апиксабана при одновременном его применении с препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Например, дилтиазем (360 мг 1 раз в сутки), который является умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax в 1,3 раза. Напроксен (500 мг, однократная доза) – ингибитор P-gp, не являющийся ингибитором CYP3A4, вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) – ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4 – вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно.
Индукторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение апиксабана с рифампицином – сильным индуктором CYP3A4 и P-gp – приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Не требуется коррекции дозы апиксабана при его применении с такими лекарственными препаратами, однако следует использовать апиксабан с осторожностью для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов с сопутствующим системным лечением сильными индукторами CYP3A4 и P-gp.
Применение апиксабана не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение индукторами CYP3A4 и P-gp, так как эффективность может снижаться.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВС
По причине повышения риска кровотечения одновременное лечение какими-либо другими антикоагулянтами противопоказано, за исключением особых обстоятельств перевода пациента на лечение другим антикоагулянтом, когда НФГ применяется для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера или когда НФГ применяется во время катетерной аблации для лечения фибрилляции предсердий.
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) и апиксабана (5 мг однократно) отмечался аддитивный анти-Ха-факторный эффект.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК в дозе 325 мг 1 раз в сутки не было выявлено.
Одновременное применение апиксабана с клопидогрелом (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией клопидогрела 75 мг и АСК 162 мг 1 раз в сутки, или с прасугрелом (60 мг, а затем 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не приводило к значимому увеличению времени активного кровотечения или дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антиагрегантов без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам применяемого отдельно апиксабана.
Напроксен (500 мг) – ингибитор P-gp – увеличивал средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Для апиксабана наблюдались соответствующие увеличения результатов анализов свертываемости крови. Не отмечалось изменений эффекта напроксена в отношении агрегации тромбоцитов, вызванной арахидоновой кислотой, и не наблюдалось клинически значимого увеличения времени кровотечения после одновременного применения апиксабана и напроксена.
Несмотря на эти факты, у некоторых лиц может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ при одновременном применении антиагрегантов с апиксабаном. Необходимо использовать апиксабан с осторожностью при комбинированном применении с СИОЗС/СИОЗСН, НПВС, АСК и/или ингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.
Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитиками. Так как подобные препараты повышают риск кровотечения, одновременное их применение с апиксабаном не рекомендовано.
Другая сопутствующая терапия
Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Одновременный прием апиксабана 10 мг и атенолола 100 мг не приводил к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана. После одновременного приема двух препаратов средние значения AUC и Cmax апиксабана были на 15% и 18% ниже, чем при его отдельном применении. Применение апиксабана 10 мг с фамотидином 40 мг не оказало влияния на AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на другие лекарственные средства
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкМ) и оказывал слабый ингибирующий эффект на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) при концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 при концентрации до 20 мкМ. В связи с этим ожидается, что при совместном применении апиксабан не будет оказывать влияния на метаболический клиренс лекарственных средств, в метаболизме которых участвуют эти изоферменты. Апиксабан не является значимым ингибитором P-gp.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев, как описано ниже, апиксабан не оказывал значимого влияния на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин
Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (0.25 мг 1 раз в сутки), субтрата P-gp, не изменяло значения АUC или Cmax дигоксина. Следовательно, апиксабан не ингибирует опосредованный P-gp транспорт субстрата.
Напроксен
Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), часто используемого НПВС, не оказывало влияния на значения АUC или Cmax напроксена.
Атенолол
Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), распространенного бета-блокатора, не влияло на фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь
Применение активированного угля снижает экспозицию апиксабана.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата Пиксабара у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026440 от 13.01.2025.