Посдизол® (Позаконазол) · Суспензия для приема внутрь
Воздействие других лекарственных препаратов на фармакокинетику позаконазола
Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция ІІ фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Следовательно, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, некоторые спазмолитики и др.) таких путей метаболизма могут увеличивать или снижать концентрацию позаконазола в плазме, соответственно.
Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC позаконазола на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина и похожих индукторов (напр., рифампицин), кроме случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента.
Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC позаконазола на 45% и 50%, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.
Фосампренавир
Совместное применение фосампренавира с позаконазолом может привести к понижению концентрации позаконазола в плазме крови. В случае необходимости совместного применения фосампренавира с позаконазолом необходим более тщательный контроль эффективности лечения в связи с возможностью распространения грибковой инфекции.
Повторное введение дозы фосампренавира (700 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) понижает Cmax и AUC позаконазола, суспензии для приема внутрь, (200 мг 1 раз/сут в день 1, 200 мг 2 раза/сут в день 2, затем 400 мг 2 раза/сут в течение 8 дней) на 21% и 23%, соответственно. Влияние позаконазола на уровни фосампренавира при совместном применении фосампренавира с ритонавиром в настоящее время не установлены.
Фенитоин
Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC позаконазола на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и фенитоина и похожих индукторов (таких как, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.
Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Концентрации позаконазола в плазме (Сmax и AUC) сокращались на 39% при приеме позаконазола с циметидином (400 мг 2 раза/сут) вследствие снижения абсорбции, возможно, являющегося вторичным на фоне снижения выработки соляной кислоты в желудке. Необходимо избегать (если возможно) одновременного применения позаконазола и антагонистов H2-рецепторов.
Подобным образом прием 400 мг позаконазола с эзомепразолом (40 мг ежедневно) снижает средние значения Сmax и AUC на 46% и 32%, соответственно, по сравнению с приемом только позаконазола в дозе 400 мг. По возможности следует избегать одновременного приема позаконазола с ингибиторами протонной помпы.
Прием пищи
Абсорбция позаконазола существенно снижается при приеме пищи.
Воздействие позаконазола на другие лекарственные препараты
Позаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременное назначение позаконазола с субстратами CYP3A4 (такролимусом, сиролимусом, атазанавиром и мидазоламом) может значительно усилить действие последних. Следует осторожно назначать позаконазол с внутривенными (в/в) субстратами CYP3A4; возможно, потребуется снижение дозы субстратов CYP3A4. При приеме позаконазола с некоторыми пероральными субстратами CYP3A4 наблюдается увеличение плазменной концентрации последних, которое может сопровождаться развитием неприемлемых побочных реакций. В таком случае необходимо обеспечить контроль плазменных концентраций субстратов CYP3A4 и/или развития побочных реакций, и при необходимости провести коррекцию дозировок лекарственного препарата.
Эффект позаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько слабее, чем у здоровых, и, как ожидается, будет различаться у разных пациентов. Влияние совместного введения позаконазола на плазменные уровни субстратов CYP3A4 также может изменяться, если позаконазол не вводить строго стандартным способом с пищей, учитывая значительное взаимодействие пищи с позаконазолом.
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты CYP3A4)
Совместное назначение позаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказано. Совместное введение может привести к увеличению плазменной концентрации этих лекарственных средств, что приводит к пролонгации интервала QT и в редких случаях к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт".
Алкалоиды спорыньи
Позаконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, первично метаболизируемые через CYP3A4 (напр., симвастатин, ловастатин и аторвастатин)
Позаконазол может существенно увеличить плазменные уровни ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4. Использование этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время лечения позаконазолом следует прекратить, поскольку повышенные уровни могут привести к развитию острого рабдомиолиза.
Алкалоиды барвинка
Большинство алкалоидов барвинка (напр., винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Совместное применение азольных фунгицидов, включая позаконазол с винкристином, могут повлечь за собой серьезные нежелательные реакции. Позаконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в крови, что может привести к нейротоксичности и другим серьезным нежелательным реакциям. Поэтому, следует применять с осторожностью азольные фунгициды, в том числе позаконазол, для пациентов, которые получают алкалоид барвинка, включая винкристин, в случае отсутствия альтернативных вариантов противогрибкового лечения.
Рифабутин
Позаконазол повышал Сmax и AUC рифабутина на 31% и 72%, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательным образом контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (напр., увеита).
Сиролимус
У здоровых пациентов введение повторной дозы суспензии для приема внутрь позаконазол (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) повышал Сmax и AUC сиролимуса (разовая доза – 2 мг) в среднем в 6.7 и 8.9 раз (в диапазоне 3.1-17.5 раз), соответственно. В настоящее время данных по воздействию позаконазола на сиролимус нет, хотя предполагается, что оно будет изменчивым из-за индивидуальной вариабельности экспозиции позаконазола. Совместное назначение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется и, по возможности, его следует избегать. Если такого назначения избежать нельзя, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса на момент начала терапии позаконазолом. Также необходимо регулярно контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови до, во время и после совместной терапии с позаконазолом и проводить соответствующую корректировку дозы сиролимуса. При совместном назначении с позаконазолом может меняться соотношение минимальной концентрации сиролимуса и AUC в плазме крови. В результате такого назначения минимальная концентрация сиролимуса, которая обычно находится в терапевтических пределах, может быть недостаточной для выработки терапевтического ответа. Поэтому необходимо уделить особое внимание тому, чтобы минимальная концентрация сиролимуса достигала верхней границы терапевтического предела. Необходимо контролировать клинические признаки и симптомы, лабораторные показатели и биопсию тканей.
Циклоспорин
У пациентов, перенесших пересадку сердца и применявших стабильную дозу циклоспорина, суспензия для приема внутрь позаконазол в дозе 200 мг 1 раз/сут повышала концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. Имели место случаи развития серьезных побочных реакций вследствие повышения уровня циклоспорина, приводившего к нефротоксичности, и одного случая лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Перед началом применения позаконазола у пациентов, которые уже принимают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (напр., до 3/4 фактической дозы). В период лечения позаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу последнего.
Такролимус
Позаконазол повышал Сmax и AUC такролимуса (разовая доза - 0.05 мг/кг массы тела) на 121% и 358%, соответственно. Известны случаи клинически значимых лекарственных взаимодействий, требовавших госпитализации и/или отмены позаконазола. Перед началом применения позаконазола у пациентов, которые уже принимают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (напр., до 1/3 фактической дозы). В период лечения позаконазолом и по его завершении следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу последнего.
Ингибиторы ВИЧ-протеазы
Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратом CYP3A4, ожидается, что позаконазол повысит уровень их содержания в плазме. Применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у здоровых пациентов) повышает Сmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней), в среднем, в 2.6 и 3.7 раз (в диапазоне 1.2-26 раз), соответственно. После совместного назначения позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышается Сmax и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней), в среднем, в 1.5 и 2.5 раза (в диапазоне 0.9-4.1 раза), соответственно. Добавление позаконазола к терапии атазанавиром или атазанавир+ритонавир приводило к увеличению уровня билирубина в плазме крови. Рекомендуется тщательное наблюдение с целью своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций, в случае совместного применения антиретровирусных препаратов, метаболизирующихся посредством цитохромов CYP3A4, вместе с позаконазолом.
Мидазолам и бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A В исследовании у здоровых добровольцев суспензия позаконазола для приема внутрь (200 мг 1 раз/сут в течение 10 дней) показала увеличение экспозиции AUC вводимого внутривенно мидазолама (0.05 мг/кг) на 83%. В другом исследовании у здоровых добровольцев введение повторной дозы позаконазола (200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC вводимого внутривенно мидазолама (разовая доза - 0.4 мг), в среднем, в 1.3 и 4.6 раз (в диапазоне 1.7-6.4 раза), соответственно. Применение суспензии для приема внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней повышало Сmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1.6 и 6.2 раз (в диапазоне 1.6-7.6 раза), соответственно. Оба режима дозирования позаконазола повышали Сmax и AUC мидазолама (разовая доза - 2 мг внутрь) в 2.2 и 4.5 раза, соответственно. При одновременном применении суспензии для приема внутрь (200 мг или 400 мг) с миадазоламом удлинялся период полувыведения мидазолама приблизительно с 3-4 ч до 8-10 ч.
Рекомендуется корректировать дозу при совместном назначении позаконазола с бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (напр., мидазолам, триазолам, алпразолам) в связи с риском пролонгирования седативного эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (напр., дилтиазем, верапамил, нифедипин, нисолдипин)
При одновременном применении с позаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и коррекция их дозы при необходимости.
Дигоксин
Введение других азолов было связано с повышением уровня дигоксина. Позаконазол может увеличить концентрацию дигоксина в плазме крови, поэтому при инициировании или прекращении терапии позаконазолом следует проверять уровни дигоксина.
Производные сульфонилмочевины
У некоторых здоровых добровольцев при одновременном введении позаконазола с глипизидом наблюдалось снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы у больных сахарным диабетом.
Полностью трансретиноевая кислота (ПТРК) или третиноин
Поскольку ПТРК метаболизируется печеночными ферментами CYP450, особенно CYP3A4, одновременное введение с позаконазолом, который является сильным ингибитором CYP3A4, может привести к повышенному воздействию третиноина, что приведет к повышению токсичности (особенно гиперкальциемии). Следует контролировать уровень кальция в сыворотке и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о соответствующей корректировке дозы третиноина во время лечения позаконазолом и в последующие дни после лечения.
Венетоклакс
По сравнению с применением препарата Венетоклакс в дозе 400 мг в виде монотерапии, при совместном применении 300 мг позаконазола (сильного ингибитора CYP3A) с Венетоклаксом в дозах 50 и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов отмечалось увеличение значения Cmax Венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза, AUC - 1,9 и 2,4 раза соответственно. См. инструкцию по применению препарата Венетоклакс.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Специальные предупреждения
Гиперчувствительность
В настоящее время информации относительно перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми препаратами группы азолов нет. Следует соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолам.
Печеночная недостаточность
Реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях нормализацию функциональных показателей наблюдали без прекращения терапии. Очень редко возникали более тяжелые нарушения со стороны печени, завершившиеся фатальным исходом. Препарат Посдизол® следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за ограниченности клинического опыта и возможности того, что уровни позаконазола в плазме у таких пациентов могут быть выше.
Мониторинг функции печени
Необходимо проверять функции печени перед началом и во время терапии позаконазолом. Отклонение данных тестов может быть сигналом развития более тяжелого повреждения печени, поэтому состояние пациентов с изменениями печеночных тестов необходимо регулярно контролировать. В ходе терапии необходимо проводить лабораторный анализ функций печени, включая печеночные пробы и контроль уровня билирубина. Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Посдизол®, если клинические признаки и симптомы указывают на наличие заболеваний печени.
Удлинение интервала QT
Некоторые азолы приводили к удлинению интервала QT. Не следует применять позаконазол вместе с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Посдизол® у пациентов с высоким риском нарушения сердечного ритма, а именно:
- при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT
- при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью
- при синусовой брадикардии
- при диагностированной симптоматической аритмии
- при использовании лекарственных средств, удлиняющих интервал QT
Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови и, при необходимости, проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии препаратом Посдизол®.
Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и должен использоваться только при определенных обстоятельствах по показаниям во время лечения другими лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4.
Мидазолам и другие бензодиазепины
В связи с риском развития длительного седативного эффекта и возможного угнетения дыхательного центра, совместное назначение позаконазола с бензодиазепинами, метаболизирующимися посредством цитохрома CYP3A4 (мидазолам, триазолам, алпразолам) возможно только по показаниям. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы бензодиазепинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4.
Токсичность винкристина
Совместное применение азольных фунгицидов, включая позаконазол с винкристином, могут повлечь за собой нейротоксичность и другие серьезные нежелательные реакции, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ) и паралитическую непроходимость кишечника. Азольные фунгициды, включая позаконазол, следует применять с осторожностью пациентам, получающим алкалоид барвинка, в том числе винкристин, в случае отсутствия альтернативных вариантов противогрибкового лечения.
Токсичность препарата Венетоклакс
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4, включая позаконазол с субстратом CYP3A4 препаратом Венетоклакс может усилить токсичность препарата Венетоклакс, включая риск синдрома лизиса опухоли (TLS) и нейтропении. Обратитесь к информации о назначении препарата Венетоклакс для получения подробных рекомендаций.
Рифампициновые антибактериальные препараты (рифампицин, рифабутин), некоторые противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз и циметидин
При совместном назначении с этими препаратами концентрация позаконазола может значительно снижаться, поэтому следует избегать совместного применения этих препаратов с позаконазолом, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
В настоящее время недостаточно данных по фармакокинетике у пациентов с нарушениями ЖКТ, включая тяжелую диарею. Поэтому состояние пациентов с диареей тяжелой степени или рвотой необходимо контролировать для выявления грибковой инфекции.
Вспомогательные вещества
Лекарственный препарат содержит 350 мг глюкозы на каждые 1 мл суспензии. Поэтому пациентам с синдромом недостаточности всасывания глюкозы-галактозы прием данного лекарственного препарата не рекомендован.
Натрий
Препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на разовую дозу, что не является клинически значимым.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения позаконазола у детей в возрасте младше 18 лет не установлены.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025425 от 07.12.2021.