Ривабан (Ривароксабан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 Миллиграмм
Эффективность и безопасность Ривабан 2,5 мг при приеме два раза в день у пациентов с ОКС была исследована в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как АСК или АСК плюс клопидогрел/тиклопидин.
У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических событий эффективность и безопасность приема Ривабан 2,5 мг два раза в день изучались в сочетании с АСК.
У пациентов, недавно перенесших реваскуляризацию нижней конечности по причине симптомного ЗПА, эффективность и безопасность применения Ривабан 2,5 мг два раза в день изучались в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как АСК или АСК плюс кратковременный прием клопидогреля. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия с применением клопидогреля должна быть кратковременной. Следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии.
Совместное применение с другими антитромбоцитарными средствами, такими как прасугрел и тикагрелор не изучалось, следовательно, не рекомендуется.
На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.
Риск кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ривабан необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ривабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ривабан должен быть прекращен.
Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ривабан на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ривабан в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике атеротромботических событий. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии.
При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение препаратом Ривабан не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Необходимо с осторожностью применять Ривабан при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ривабан не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Необходимо с осторожностью применять Ривабан при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Ривабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривабан пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.
Пациентам, получающим терапию Ривабан в комбинации с антитромбоцитарными средствами, НПВП должны назначаться только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.
Другие факторы риска развития кровотечения
Как и другие антитромботические препараты, Ривабан не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:
врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс);
сосудистая ретинопатия;
бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривабан у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:
в возрасте 75 лет и старше, получающих Ривабан в сочетании с АСК или в сочетании с АСК и клопидогрелем/тиклопидином. Оценку соотношения преимущество-риск следует оценивать в индивидуальном порядке на регулярной основе;
с низкой массой тела (<60 кг), получающих Ривабан в сочетании с АСК или в сочетании с АСК и клопидогрелем/тиклопидином;
ИБС с тяжелой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследования указывают на то, такие пациенты в меньшей степени получают пользу от лечения ривароксабаном.
Пациенты со злокачественными новообразованиями
Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.
У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано.
Пациенты с искусственным клапаном сердца
Ривабан не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения Ривабан у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ривабан у такой популяции пациентов отсутствуют.
Не рекомендуется лечение препаратом Ривабан у таких пациентов.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом.
Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией АВК, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1).
Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе
Пациенты с ОКС
Прием Ривабан 2,5 мг противопоказан в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.
Пациенты с ИБС/ЗПА
Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт, или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались.
Пациенты, недавно перенесшие реваскуляризацию нижней конечности из-за симптомного ЗПА, с инсультом или ТИА в анамнезе, не изучались. Этим пациентам, получающим двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать лечения Ривабан 2,5 мг.
Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция
При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.
Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.
У пациентов необходимо часто проводить мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.
Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.
Клинический опыт по применению Ривабан 2.5 мг в сочетании с антитромбоцитарными средствами в таких ситуациях отсутствует. Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно инструкции по применению от производителя.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.
Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ривабан 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача.
Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в инструкции по применению от производителя.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием Ривабан следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз по мнению лечащего врача.
Пожилые пациенты
С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.
Кожные реакции
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало терапии: в большинстве случаев первые признаки возникают в течение первых недель терапии. Прием ривароксабана следует отменить при появлении кожной сыпи в тяжелой форме (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек.
Информация о вспомогательных веществах
Препарат Ривабан содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы - галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.
Препарат Ривабан содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, т.е. можно считать, что препарат «без натрия».
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р
Совместное применение Ривабан и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC Ривабан в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax Ривабан в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ривабан не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.
Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.
К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Сmax в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).
Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривабан.
Антикоагулянты
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ривабан (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривабан совместно с другими антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения Ривабан 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном применении Ривабан и АСК в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ривабан 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Переход пациентов с АВК варфарина (международное нормализованное отношение (МНО) от 2,0 до 3,0) на Ривабан (20 мг) или с Ривабан (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал ПВ/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ривабан.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ривабан), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период.
Между варфарином и Ривабан не отмечено фармакокинетических взаимодействий.
Индукторы CYP3A4
Совместное назначение Ривабан и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ривабан с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.
Поэтому следует избегать назначения Ривабан совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.
Другое сопутствующее лечение
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.
Клинически значимого взаимодействия Ривабан с пищей не наблюдалось.
Лабораторные параметры
Ожидается, что Ривабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Ривабан 2,5 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривабан 2,5 мг не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026373 от 19.11.2024.