Роксера® (Розувастатин) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 Миллиграмм
Влияние на почки
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг), наблюдалась тубулярная протеинурия, и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, во время лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек (не реже чем раз в 3 месяца).
Влияние на скелетные мышцы
При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приёме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях -рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном приёме ингибиторов HMG - CoА редуктазы и эзетимиба. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие, поэтому комбинация розувастатина с эзетимибом должна применяться с осторожностью.
Как и в случае других ингибиторов HMG - CoА редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении препарата в дозе 40 мг наблюдается чаще.
Измерение креатинфосфокиназы
Креатинфосфокиназу (КФК) нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения уровня КФК; это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5- 7 дней следует провести повторное измерение. Нельзя начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (выше, более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
Перед лечением
Аналогично другим ингибиторам HMG CoА редуктазы, препарат Роксера® должен с осторожностью назначаться пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
поражения почек
гипотиреоз
наследственные миопатии в персональном или семейном анамнезе
анамнестические указания на миотоксические явления при приёме других ингибиторов HMG CoА редуктазы или фибратов
алкогольная зависимость
возраст старше 70 лет
ситуации, при которых могут повышаться плазменные концентрации препарата
одновременный приём фибратов
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. А также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходный уровень КФК выше более, чем в 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы, терапию препаратом начинать нельзя.
В процессе лечения
В период терапии препаратом следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или, если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и уровень КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Роксеры или других ингибиторов HMG CoА редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль уровня КФК при отсутствии симптомов не целесообразен.
В клинических исследованиях не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы HMG CoА редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой, азоловыми противогрибковыми средства, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками.
Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном назначении с некоторыми ингибиторами HMG - CoА редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременно назначать Роксеру и гемфиброзил. Преимущества дальнейшего изменения уровней липидов при комбинированном применении Роксеры с фибратами или ниацином (никотиновой кислотой) должны быть тщательно взвешены с учётом возможного риска. Доза 40 мг противопоказана для комбинированной терапии с фибратами.
Роксеру не следует применять одновременно с системными препаратами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, у которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получавших фузидиевую кислоту в комбинации с статинами. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированный системный прием фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций необходимость одновременного применения Роксеры и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным медицинским наблюдением.
Роксеру не следует назначать пациентам, находящимся в состоянии, которые могут привести к миопатии или в состоянии, предрасполагающими к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, или неконтролируемые судороги).
Тяжелые кожные побочные реакции
При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или фатальными. Во время назначения препарата пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на такую реакцию, прием Роксеры следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.
Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как ССД или DRESS, на применение Роксеры, лечение Роксерой нельзя возобновлять у этого пациента в любое время.
Влияние на печень
Как и в случае других ингибиторов HMG CoА редуктазы, препарат Роксера® должен с осторожностью применяться у пациентов, употребляющих избыточные количества алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Роксера® следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы или отмечается стойкое повышение.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом Роксера® должна проводиться терапия основных заболеваний.
Раса
Системная концентрация розувастатина у пациентов азиатской расы выше, по сравнению с европейцами.
Ингибиторы протеазы
У пациентов, получавших одновременно розувастатин и различные ингибиторы протеазы в сочетании с ритонавиром, наблюдалось повышение системного воздействия розувастатина. При назначении розувастатина следует учитывать, как преимущество снижения уровня липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме в начале и при повышении дозы розувастатина. Одновременное применение с ингибиторами протеазы не рекомендуется до тех пор, пока не будет выполнена коррекция дозы розувастатина.
Одновременное применение с ингибиторами протеаз не рекомендуется.
Интерстициальные заболевания легких
Исключительные случаи интерстициальных заболеваний легких были зарегистрированы при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, которые проявляются в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения состояния здоровья в целом (усталость, потеря веса и лихорадка). Если у пациента подозревается развитие интерстициального заболевания легких, терапия статинами должна быть прекращена.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета в будущем могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором потребуется официальное лечение диабета. Однако снижение риска сосудистых заболеваний при лечении статинами превышает риск увеличения уровня глюкозы, и, следовательно, не должен являться причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под клиническим и лабораторным контролем в соответствии с национальными рекомендациями.
В рамках исследования JUPITER сообщалось, что общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в основном у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Дети
Оценка линейного роста (роста), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по шкале Таннера у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничивается двухлетним периодом. После двух лет получения исследуемого лечения не было обнаружено влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание.
В клиническом исследовании продолжительностью 52 недели с участием детей и подростков, получавших розувастатин, повышение уровня КК (креатинкиназы) >10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще, чем в клинических исследованиях с участием взрослых.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортерных белков
Розувастатин является субстратом для некоторых белков-транспортеров, включая ОАТР1В1 и BCRP (способствующих всасыванию в печени и выведению соответственно). Одновременное применение Роксеры с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме и повышенному риску развития миопатии (см. разделы «Рекомендации по применению», «Необходимые меры предосторожности при применении» и Таблицу 1 ниже).
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC (площадь под кривой «концентрация - время») розувастатина, в среднем, повышается в 7 раз. Роксера® противопоказана пациентам, которые одновременно получают циклоспорин. Совместное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Ингибиторы протеаз
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный приём ингибиторов протеаз может значительно увеличить системную концентрацию розувастатина. Сообщалось о повышении равновесных AUC и Cmax розувастатина, соответственно, в 3 и 7 раз при одновременном приёме 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира / 100 мг ритонавира). Одновременное применение Роксеры и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрено после тщательной коррекции дозы Роксеры с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие липидснижающие средства
Одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводил к двухкратному увеличению Сmах и AUC розувастатина. Основываясь на данных исследования взаимодействия не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, тем не менее возможность фармакодинамического взаимодействия полностью исключать нельзя. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (дозы от 1 г/сутки и более) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами HMG - CoА редуктазы, вероятно, за счет того, что данные препараты могут вызывать миопатию и при применении в виде монотерапии. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами. У данных пациентов терапия также должна начинаться с дозы 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (таблица 1). Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся нежелательными реакциями.
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен меньше, если антациды применяются через 2 часа после приема Роксеры. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может быть вызвано усилением моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.
Тикагрелор
Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск кумуляции розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу.
Ферменты цитохрома P450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия в результате метаболизма, опосредованного цитохромом P450, не ожидаются. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также Таблицу 1): если необходимо одновременное применение Роксеры с другими лекарственными препаратами, способными повышать экспозицию розувастатина, следует корректировать дозу Роксеры. Если ожидаемое увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с ежедневной дозы 5 мг Роксеры. Максимальная суточная доза Роксеры должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала суточную дозу Роксеры 40 мг без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом, например, при применении с гемфиброзилом доза Роксеры составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при одновременном применении с комбинацией ритонавир / атазанавир доза Роксеры составляет 10 мг с (увеличение в 3,1 раза).
Если наблюдается увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза, нет необходимости уменьшать начальную дозу препарата, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.
Tаблица 1. Влияние лекарственных средств при одновременном применении на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания значений) по данным опубликованных клинических исследований
Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№018084 от 06.12.2016.