Сертикан® (Эверолимус) · Таблетки 0.25 Миллиграмм
Эверолимус в основном метаболизируется в печени и, в некоторой степени, в стенке кишечника с участием CYP3A4. Он также является субстратом для эффлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Р-gp). На всасывание и последующее выведение системно абсорбированного эверолимуса могут влиять лекарственные препараты, ингибирующие CYP3A4 и (или) Р-гликопротеин.
Наблюдаемые взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному применению
Рифампицин (индуктор CYP3A4): премедикация здоровых лиц путем многократного применения рифампицина с последующим однократным применением препарата Сертикан приблизительно в 3 раза увеличивала клиренс эверолимуса, снижая Cmax на 58 % и AUC на 63 %. Не рекомендуется применять в комбинации с рифампицином.
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4): премедикация здоровых лиц путем многократного применения кетоконазола с последующим применением препарата Сертикан увеличивала Cmax эверолимуса в 3,9 раз, а AUC — в 15 раз.
Прогнозируемые взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному применению
Сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4: не рекомендуется одновременное лечение сильными ингибиторами и (или) индукторами CYP3A4 (например, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, ритонавиром и (или) рифампицином, рифабутином).
Наблюдаемое взаимодействие, подлежащее рассмотрению
Взаимодействия, влияющие на применение препарата Сертикан
Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP): биодоступность эверолимуса значительно повышалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократного применения с участием здоровых лиц циклоспорин в форме микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168 % (в диапазоне от 46 % до 365 %) и Cmax — на 82 % (в диапазоне от 25 % до 158 %) по сравнению с монотерапией эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.
Эритромицин (ингибитор CYP3A4): премедикация здоровых лиц путем многократного применения эритромицина с последующим применением препарата Сертикан увеличивала Cmax эверолимуса в 2 раза, а AUC — в 4,4 раза.
Верапамил (ингибитор CYP3A4): премедикация здоровых лиц путем многократного применения верапамила с последующим применением препарата Сертикан увеличивала Cmax эверолимуса в 2,3 раза, а AUC — в 3,5 раза.
Взаимодействия, оказывающие влияние на действие других лекарственных препаратов
Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP): если циклоспорин в форме микроэмульсии применяют вместе с препаратом Сертикан, может потребоваться небольшое снижение (9–20 %) дозы циклоспорина для достижения рекомендуемых уровней циклоспорина (C0).
Октреотид: одновременное применение эверолимуса и Октреотид-депо увеличивало Cmin последнего с соотношением среднегеометрических величин (эверолимус/плацебо), равным 1,47.
Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pgp): у здоровых лиц одновременное однократное применение препарата Сертикан вместе с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в инструкции по применению соответствующих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Мидазолам (субстрат CYP3A4A): в перекрестном исследовании лекарственных взаимодействий 25 здоровых лиц получали однократную дозу мидазолама 4 мг внутрь в период 1. В период 2 они получали эверолимус по 10 мг один раз в сутки в течение 5 дней и однократную дозу мидазолама по 4 мг вместе с последней дозой эверолимуса. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90 % ДИ 1,14–1,37), а AUCinf увеличилась в 1,30 раза (1,22–1,39). Период полувыведения мидазолама оставался прежним. Это исследование показывает, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.
Прогнозируемое взаимодействие, подлежащее рассмотрению
Умеренные индукторы CYP3A4: умеренные индукторы CYP3A4 (например, зверобой (Hypericum perforatum), противосудорожные средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) и препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, эфавиренз, невирапин) могут ускорять метаболизм эверолимуса и снижать уровни эверолимуса в крови.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: умеренные ингибиторы CYP3A4 могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые препараты: флуконазол; макролидные антибиотики: эритромицин; блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеаз: ритонавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Ингибиторы Pgp: ингибиторы PgP могут снижать эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника и повышать уровни эверолимуса в крови.
Субстраты CYP3A4 и CYP2D6: in vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, возможно, повышающим концентрации лекарственных препаратов, выводимых этими ферментами. Таким образом, следует проявлять осторожность при сочетанном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкое терапевтическое окно. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.
Ингибиторы АПФ: сопутствующее применение препарата Сертикан с ингибиторами АПФ может увеличить риск ангионевротического отека.
Вакцинация: иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцины, поэтому во время лечения с применением препарата Сертикан эффективность вакцинации может снизиться. Следует избегать применения живых вакцин.
Взаимодействие лекарственного препарата с пищей/напитками: грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и Pgp, поэтому их следует избегать.
Специальные предупреждения
Иммуносупрессия
Имеются ограниченные данные относительно применения препарата Сертикан без ингибитора кальциневрина (ИКН; циклоспорин или такролимус). Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, которые прекратили прием ИКН, по сравнению с теми, кто продолжал прием ИКН.
В клинических исследованиях препарат Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии или с такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Препарат Сертикан еще не был надлежащим образом исследован в комбинации с иммуносупрессивными препаратами, отличными от упомянутых выше.
Препарат Сертикан не был надлежащим образом исследован у пациентов с высоким иммунологическим риском. Пациентами, перенесшими трансплантацию почки, исключенными из клинических исследований, были те, у кого время холодной ишемии составляло> 40 часов, те, у кого были положительные пробы на Т-клеточную совместимость, и те, кому проводилось переливание крови. В исследованиях по трансплантации сердца пациенты с панель-реактивными антителами (PRA)> 20 % были исключены. В обоих случаях пациенты были исключены, если они перенесли трансплантацию нескольких солидных органов (в том числе более одной почки), если у них была предыдущая трансплантация органов или если они были реципиентами ABO-несовместимых органов. Иммунологический риск считался незначительным или умеренным у пациентов, которые не были исключены в соответствии с этими критериями.
Трансплантация сердца: противопоказания к индукции с применением анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина
Противопоказана индукция анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином с одновременным применением схемы лечения препаратом Сертикан/циклоспорином/стероидами. В клиническом исследовании с участием пациентов, перенесших трансплантацию сердца (исследование A2310), в течение первых 3 месяцев после трансплантации в подгруппе пациентов, получавших индукционную терапию анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином в условиях применения эверолимуса (ЭВР), наблюдалось существенное увеличение смертности и увеличение частоты встречаемости серьезных инфекций по сравнению с группой активного контроля с применением микофенолата мофетила (ММФ). Повышение смертности было особенно очевидным среди пациентов, госпитализированных до трансплантации и нуждавшихся в желудочковом вспомогательном устройстве (ЖВУ) (случаи смерти при ЭВР — 5/9 (55,6 %) по сравнению с ММФ — 1/14 (7,1 %)). Независимо от функции почек, смертность значительно повышалась при применении эверолимуса по сравнению с микофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушением функции почек (СКФ <40 мл/мин) доля летальных исходов была особенно высокой — почти 30 % (случаи смерти при ЭВР — 6/21 (28,6 %) по сравнению со случаями смерти при ММФ — 2/20 (10 %)).
Серьезные инфекции и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами
Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе препаратом Сертикан, входят в группу высокого риска развития инфекций, особенно, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (бактериями, грибками, вирусами, простейшими). Случаи инфекции с летальным исходом и сепсиса были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию препаратом Сертикан.
Среди условно-патогенных состояний, к которым могут быть восприимчивы пациенты с иммуносупрессией, можно выделить полиомавирусные инфекции, включая вызванную вирусом BK нефропатию, которая может привести к потере трансплантата почки, и потенциально летальную прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), связанную с вирусом Джона Каннингема. Эти инфекции, которые часто обусловлены общей нагрузкой иммуносупрессивными препаратами, следует учитывать при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.
В клинических исследованиях с применением препарата Сертикан противомикробная профилактика пневмонии, вызванной pneumocystis jiroveci (carinii), и цитомегаловируса (ЦМВ) была рекомендована после трансплантации, особенно у пациентов с высоким риском развития инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами.
Нарушения функции печени
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг минимальных уровней (C0) эверолимуса, а также коррекцию дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени.
Взаимодействие с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4
Совместное применение с сильными ингибиторами (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, ритонавиром) и индукторами (например, рифампицином, рифабутином) CYP3A4 не рекомендуется, если только польза не превышает риск.
Мониторинг уровней эверолимуса (C0) рекомендуется проводить всякий раз, при одновременном применении или прекращении лечения индукторами или ингибиторами CYP3A4.
Лимфомы и другие новообразования
Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе препаратом Сертикан, входят в группу высокого риска развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно, кожи. Абсолютный риск, очевидно, связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретного лекарственного препарата. Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет новообразований кожи, и рекомендуется избегать воздействия ультрафиолетового и солнечного света, а также обеспечить соответствующую защиту от солнца.
Гиперлипидемия
У пациентов, перенесших трансплантацию, одновременное применение препарата Сертикан и циклоспорина в форме микроэмульсии или такролимуса может привести к повышению уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать лечения. Пациенты, получающие препарат Сертикан, должны находиться под наблюдением на предмет гиперлипидемии и, при необходимости, лечиться гиполипидемическими препаратами и соответствующими диетическими мерами. Перед началом иммуносупрессивного лечения препаратом Сертикан у пациентов с установленной гиперлипидемией следует взвесить преимущества и риски. У пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией также следует пересмотреть соотношение риска и пользы от продолжающейся терапии препаратом Сертикан.
Пациенты, получающие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и (или) фибраты, должны находиться под наблюдением на предмет развития рабдомиолиза и других возможных побочных эффектов, как описано в инструкции по применению соответствующих препаратов.
Ангионевротический отек
Одновременное применение препарата Сертикан и ингибиторов АПФ часто приводило к развитию ангионевротического отека.
Нефротоксичность
При трансплантации почки и сердца препарат Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина повышает риск нарушения функции почек. Снижение доз циклоспорина необходимо для применения в комбинации с препаратом Сертикан, чтобы избежать нарушения функции почек. У пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови следует рассмотреть возможность соответствующей коррекции иммуносупрессивного режима, в частности снижения дозы циклоспорина.
В исследовании трансплантации печени не было обнаружено, что препарат Сертикан в комбинации со снижением экспозиции такролимуса ухудшает функцию почек.
Рекомендуется выполнять регулярный мониторинг функции почек у всех пациентов. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении других лекарственных препаратов, которые, как известно, оказывают вредное воздействие на функцию почек.
Протеинурия
Применение препарата Сертикан с ингибиторами кальциневрина (ИКН) у реципиентов, перенесших трансплантацию de novo, было связано с увеличением протеинурии. Риск увеличивается с повышением уровня эверолимуса в крови.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых развивается легкая протеинурия на фоне поддерживающей иммуносупрессивной терапии ИКН, имеются сообщения об усилении протеинурии при замене ИКН на препарат Сертикан. Это было обратимо при прекращении препаратом Сертикан и повторном начале применения ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на препарат Сертикан у таких пациентов не установлены.
У пациентов, получающих препарат Сертикан, необходимо проводить контроль на предмет протеинурии.
Тромбоз трансплантата почки
Сообщалось о повышенном риске тромбоза почечной артерии или почечной вены, приводящем к потере трансплантата, в основном в течение первых 30 дней после трансплантации.
Осложнения при заживлении ран
Как и другие ингибиторы mTOR, Сертикан может ухудшать заживление ран, тем самым, увеличивая частоту посттрансплантационных осложнений, таких как расхождение краев раны, накопление жидкости и раневая инфекция, что может потребовать дополнительного хирургического вмешательства. Лимфоцеле является наиболее часто встречающимся осложнением у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и чаще встречается у пациентов с более высоким индексом массы тела.
Перикардиальный и плевральный выпот
Частота встречаемости перикардиального и плеврального выпота увеличивается у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, и он возникает в основном в течение 30 дней (более 75 % случаев).
Нарушения в виде тромботической микроангиопатии
Одновременное применение препарата Сертикан с ингибитором кальциневрина (ИКН) может повысить риск развития тромботической микроангиопатии, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитического уремического синдрома.
Интерстициальное заболевание легких
У пациентов, получавших рапамицины или их производные, в том числе Сертикан, имели место случаи интерстициального заболевания легких, подразумевающего интрапаренхиматозное воспаление легких (пневмонит) и (или) фиброз неинфекционной этиологии, иногда со смертельным исходом. У пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, не отвечающих на антибиотикотерапию, у которых с помощью дополнительных исследований было исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или немедикаментозного генеза, следует рассмотреть возможность диагноза интерстициального заболевания легких (ИЗЛ). Состояние обычно разрешается после прекращения лечения препаратом Сертикан и (или) глюкокортикоидами. Однако также возникали случаи с летальным исходом.
Впервые возникший сахарный диабет
Было показано, что Сертикан повышает риск развития впервые возникшего сахарного диабета после трансплантации. У пациентов, получающих лечение препаратом Сертикан, необходимо тщательно контролировать концентрации глюкозы в крови.
Мужское бесплодие
В литературе имеются сообщения об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Мужское бесплодие должно рассматриваться как потенциальный риск длительной терапии препаратом Сертикан.
Обменные нарушения/непереносимость вспомогательных веществ
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, нельзя назначать данный препарат.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцины, поэтому во время лечения с применением препарата Сертикан эффективность вакцинации может снизиться. Следует избегать применения живых вакцин.
Применение в педиатрии
Адекватные данные по применению препарата Сертикан у детей и подростков в поддержку его применения у пациентов в этих возрастных группах отсутствуют. Однако данные по детям после трансплантации почки ограничены.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№121920 от 15.09.2020.