СИНЕГРА® 20 Cardio (Силденафил) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 Миллиграмм
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила в основном опосредован изоформами цитохрома Р450 (CYP) 3А4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут повышать клиренс силденафила.
Исследования in vivo
Изучалось совместное применение силденафила перорально и эпопростенола внутривенно. Эффективность и безопасность силденафила при одновременном применении с другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии (например, амбризентаном, илопростом) в контролируемых клинических исследованиях не изучались. Поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность.
Безопасность и эффективность силденафила при одновременном применении с другими ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучалась.
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических испытаний легочной артериальной гипертензии показал снижение клиренса силденафила и/или повышение пероральной биодоступности при совместном применении с субстратами CYP3A4 и комбинацией субстратов CYP3A4 и бета-блокаторов. Это были единственные факторы, оказывавшие статистически значимое влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафила у пациентов, получавших субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 в сочетании с бета-блокаторами, была на 43 % и 66 % выше, соответственно, по сравнению с пациентами, не получавшими препараты этих классов. Экспозиция силденафила была в 5 раз выше при дозе 80 мг 3 раза в сутки по сравнению с экспозицией при дозе 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает увеличение воздействия силденафила, наблюдаемое в специально разработанных исследованиях взаимодействия лекарственных средств с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, например, кетоконазола, итраконазола, ритонавира).
Индукторы CYP3A4 оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в исследовании взаимодействия in vivo с индуктором CYP3A4 бозентаном. Совместное введение бозентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в дозе 125 мг два раза в сутки с силденафилом в дозе 80 мг три раза в сутки (в равновесном состоянии) одновременно в течение 6 дней у здоровых добровольцев приводило к снижению на 63 % AUC силденафила. Популяционный фармакокинетический анализ данных о силденафиле у взрослых пациентов с ЛАГ в клинических исследованиях, включая 12-недельное исследование для оценки эффективности и безопасности перорального приема силденафила в дозе 20 мг три раза в день при добавлении к стабильной дозе бозентана (62,5–125 мг два раза в день) показали снижение воздействия силденафила при одновременном применении с бозентаном, подобное наблюдаемому у здоровых добровольцев.
Эффективность силденафила следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно принимающих мощные индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный и рифампицин. Совместное введение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, который является сильнодействующим ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг два раза в день) с силденафилом (100 мг однократно) приводило к 300% (4-кратному) увеличению Cmax силденафила и 1000% (11-кратное) увеличение AUC силденафила в плазме. Через 24 часа уровни силденафила в плазме все еще составляли примерно 200 нг/мл по сравнению с примерно 5 нг/мл, когда силденафил вводили отдельно. Это согласуется с выраженным действием ритонавира на широкий спектр субстратов P450. На основании этих фармакокинетических результатов одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией.
Совместное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг три раза в день) с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Cmax силденафила на 140 % и увеличению AUC силденафила на 210 %. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира.
При однократном применении силденафила в дозе 100 мг с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (по 500 мг два раза в день в течение 5 дней) системная экспозиция силденафила (AUC) увеличивалась на 182 %. Рекомендации по дозировке. У здоровых мужчин-добровольцев не было выявлено влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекции дозы не требуется.
Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56 % при совместном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев. Коррекции дозы не требуется.
Наиболее мощные из ингибиторов CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь эффекты, подобные ритонавиру. Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут иметь промежуточный эффект между ритонавиром и ингибиторами CYP3A4, такими как саквинавир или эритромицин, предполагается семикратное увеличение воздействия. Поэтому при использовании ингибиторов CYP3A4 рекомендуется коррекция дозы.
Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с легочной артериальной гипертензией показал, что совместное введение бета-блокаторов в комбинации с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному увеличению экспозиции силденафила по сравнению с применением только субстратов CYP3A4.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма кишечной стенки CYP3A4 и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме. Коррекции дозы не требуется, но не рекомендуется одновременное применение силденафила и грейпфрутового сока.
Разовые дозы антацида (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияли на биодоступность силденафила.
Одновременный прием пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) не влиял на фармакокинетику силденафила.
Никорандил представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. Из-за содержания нитратов возможно серьезное взаимодействие с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные средства
Исследования in vitro
Силденафил является слабым ингибитором изоформ цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC50> 150 мкМ).
Нет данных о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.
Исследования in vivo
При одновременном применении силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9, значительных взаимодействий выявлено не было.
Силденафил не оказывал существенного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11%), что позволяет предположить, что силденафил не оказывает клинически значимого влияния на CYP3A4.
Взаимодействия между силденафилом (100 мг однократно) и аценокумаролом не наблюдалось.
Силденафил (50 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев со средним максимальным уровнем алкоголя в крови 80 мг/дл. В исследовании с участием здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводил к увеличению AUC бозентана на 50 % (125 мг 2 раза в сутки). Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования взрослых пациентов с ЛАГ, получавших фоновую терапию бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки), показал увеличение (20% (95% ДИ: 9,8–30,8)) AUC бозентана при одновременном приеме равновесное состояние силденафила (20 мг три раза в день) меньше, чем у здоровых добровольцев при совместном приеме с силденафилом в дозе 80 мг три раза в день.
В специальном исследовании взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применяли совместно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на 8 мм рт.ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа составило 7 мм рт.ст. Это дополнительное снижение артериального давления было примерно таким же, как при приеме силденафила здоровыми добровольцами.
В трех конкретных исследованиях лекарственного взаимодействия альфа-адреноблокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно вводили пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), стабилизировавшейся на терапии доксазозином. В этих исследуемых популяциях среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст., соответственно, и среднее дополнительное снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм рт.ст., 11/ 4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизировавшихся на терапии доксазозином, были редкие сообщения о пациентах, у которых наблюдалась симптоматическая постуральная гипотензия. Эти отчеты включали головокружение и предобморочное состояние, но не обмороки. Одновременное применение силденафила с пациентами, получающими терапию альфа-блокаторами, может привести к симптоматической гипотензии у восприимчивых лиц.
Силденафил (100 мг однократно) не влиял на фармакокинетику равновесного состояния ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, который является субстратом/ингибитором CYP3A4. В соответствии с его известными эффектами на действие оксида азота/цГМФ, было показано, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его совместное введение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано.
Риоцигуат: доклинические исследования показали дополнительное системное снижение артериального давления при сочетании ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта комбинации в исследуемой популяции. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая силденафил, противопоказано.
Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг). Добавление однократной дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано со значительно более выраженным снижением артериального давления по сравнению с применением только сакубитрила/валсартана. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан.
Детская популяция
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
СИНЕГРА® 20 Cardio не следует применять у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных, поскольку риски перевешивают преимущества. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 1 года не установлена. Данных нет.
Женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции для мужчин и женщин
Информация об эффектах препарата СИНЕГРА® 20 Cardio при его применении у беременных ограничена. Поэтому назначать лекарственное средство женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.
Беременность
Нет данных относительно применения силденафила у беременных. Исследования на животных не указывают на наличие непосредственного или опосредованного влияния препарата на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие влияния препарата на постнатальное развитие.
Ввиду отсутствия данных не следует применять у беременных, кроме случаев, когда существует необходимость применения препарата.
Период лактации
Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период кормления грудью. Данные показывают, что силденафил [KO1] и его активный метаболит N-десметилсилденафил [KO2] выделяются в грудное молоко в очень небольшом количестве. Нет клинических данных о побочных реакциях у детей, находящийся на грудном вскармливании, однако ожидается, что количество, которое попадает в организм с молоком не станет причиной развития побочных реакций. При назначении в период лактации специалисты должны тщательно взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и любой потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
СИНЕГРА® 20 Cardio может незначительно влиять на способность управлять автотранспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами.
Перед тем как управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами пациентам следует выяснить как их организм реагирует на прием препарата СИНЕГРА 20 Cardio, в связи с побочными действиями препарата, такими как головокружение и нарушение зрительного восприятия.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023720 от 28.06.2018.