Сорафениб NOBEL® (Сорафениб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 Миллиграмм
Индукторы метаболических ферментов
Применение рифампицина за 5 дней перед назначением однократной дозы Сорафениб NOBEL® в среднем на 37% снижает значение показателя AUC сорафениба. Другие препараты, индуцирующие активность CYP3A4 и/или глюкоронидизацию (например, экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Ингибиторы CYP3A4.
Кетоконазол, сильный ингибитор фермента CYP3A4, при ежедневном приеме в течение 7 дней у здоровых добровольцев не оказывал влияния на показатель AUC сорафениба при его однократном приеме в дозе 50 мг. На основании этих данных можно полагать, что клинические фармакокинетические взаимодействия Сорафениб NOBEL® с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2 В6, CYP2C8 и CYP2C9.
Сорафениб NOBEL® ингибирует ин-витро ферменты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9 с одинаковой активностью. Одновременное назначение Сорафениб NOBEL® 2 раза в день и циклофосфамида, субстрата фермента СYP2В6 или паклитаксела, субстрата фермента СYP2В8. На основании этих данных можно полагать, что Сорафениб NOBEL® в рекомендуемой дозу 400 мг 2 раза в день не может являться ингибитором фермента CYP2B6 или СYP2В8. Кроме того, одновременный прием СОРАФЕН и варфарина, субстрата CYP2В9 не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) в сравнении с плацебо. Следовательно, ожидаемый риск развития клинически значимого ингибирования in vivo также является низким. Однако рекомендуется регулярное определение показателя МНО всем больным, получающим терапию варфарином или фенпрокумоном.
Субстраты CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19. При одновременном применении сорафениба и мидазолама, декстрометорфана и омепразола, которые являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19, соответственно, не происходило изменения экспозиции данных препаратов. Это свидетельствует о том, что Сорафениб NOBEL® не ингибирует, не индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Субстраты UGT1A1 и UGT1A9
В ходе исследований in vitro, показано что, что сорафениб ингибирует глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. ниже и раздел «Особые указания»).
Исследования in vitro с индукцией ферментов CYP3A4.
Активность CYP1A2 и CYP3A4 не изменялась после обработки культивируемых гепатоцитов человека сорафенибом, что указывает на то, что сорафениб вряд ли является индуктором CYP1A2 и CYP3A4.
Субстраты Р-гликопротеина.
In vitro было показано, что сорафениб ингибирует транспортный белок p-гликопротеин (P-gp). Повышенные концентрации в плазме субстратов P-gp, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном лечении сорафенибом.
Сочетание с другими противоопухолевыми средствами.
В клинических исследованиях сорафениб назначался вместе с другими различными противоопухолевыми препаратами в их обычно используемых режимах дозирования включая, гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Сорафениб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатин, оксалиплатина или циклофосфамида.
Паклитаксел/карбоплатин.
● введение паклитаксела (225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг 2 раза в день), введенных с 3-дневным перерывом в дозировании сорафениба (за два дня до и в день введения паклитаксела/карбоплатина), не оказало существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
● совместное применение паклитаксела (225 мг/м2, один раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (400 мг два раза в день, без перерыва в дозировке сорафениба) привело к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, экспозиции паклитаксела на 29% и экспозиции 6-он паклитаксела на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.
Эти данные указывают на отсутствие необходимости в корректировке дозы при совместном применении паклитаксела и карбоплатина с сорафенибом с 3-дневным перерывом в приеме сорафениба (за два дня до и в день введения паклитаксела/карбоплатина). Клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при совместном применении сорафениба без перерыва неизвестно.
Капецитабин.
Совместное применение капецитабина (750–1050 мг/м2 два раза в день, дни 1–14 каждые 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг два раза в день, непрерывно длительно) не приводило к значительным изменениям воздействия сорафениба, но при этом отмечалось увеличение экспозиции капецитабина на 15-50% и на 0-52% экспозициию 5-фторурацила. Клиническое значение этих небольших или умеренных повышений концентрации капецитабина и 5-фторурацила при совместном применении с сорафенибом неизвестно.
Доксорубицин/Иринотекан.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению показателя AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении Сорафениб NOBEL® и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение показателя AUC SN-38 на 67120% и увеличение показателя AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно (см. раздел «Особые указания»).
Доцетаксел.
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждые 21 день) и Сорафениб NOBEL® (200 или 400 мг х 2 раза в день со 2 по 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными перерывами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmaх доцетаксела соответственно на 36-80 % и 16-32 %. Рекомендовано соблюдать осторожность при совместном назначении Сорафениб NOBEL® и доцетаксела.
Комбинация с другими препаратами.
Неомицин.
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. раздел «Фармакологические свойства, Фармакокинетика»), приводя к снижению экспозиции сорафениба. Лечение неомицином здоровых добровольцев, в течение 5 дней, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Эффекты других антибиотиков не изучены, однако вероятно эти эффекты будут обусловлены их способностью воздействовать с микроорганизмами, обладающих глюкуронидазной активностью.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025088 от 16.07.2021.