Визарсин® Ку-Таб® (Силденафил) · Таблетки для рассасывания 50 Миллиграмм
Влияние других лекарственных препаратов на силденафил
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила происходит преимущественно при участии изоформы 3A4 (главный путь) и изоформы 2C9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов способны снижать клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила.
Исследования in vivo
При популяционном фармакокинетическом анализе результатов клинического исследования выявлено, что при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP 3A4 (таких, как кетоконазол, эритромицин, циметидин) клиренс силденафила снижается.
Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP 3A4 рост частоты побочных явлений не наблюдался, рекомендованная начальная доза силденафила составляет 25 мг.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы - ритонавира, очень мощного ингибитора Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) и силденафила (однократная доза 100 мг) приводит к повышению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза) и повышению плазменной AUC силденафила на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила – 5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические данные одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется, и, в любом случае, максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг на протяжении 48 ч.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы - саквинавира - ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза в сутки), и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению Cmax силденафила на 140 % и увеличению системной экспозиции (AUC) силденафила на 210 %. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира. Ожидается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженный эффект.
При применении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина - специфического ингибитора CYP 3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней) наблюдалось повышение AUC силденафила на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не выявлено влияния азитромицина (500 мг/сут на протяжении 3 сут) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации и последующий T½ силденафила или его главного циркулирующего метаболита.
Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг повышает плазменные концентрации силденафила на 56 % у здоровых добровольцев.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечника и может вызвать умеренное повышение плазменного уровня силденафила.
Однократное применение антацидных средств (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, по данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика силденафила не менялась при его одновременном применении с лекарственными средствами группы ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторов CYP 2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, антагонистов β-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP450 (таких как рифампицин, барбитураты).
В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана (умеренный индуктор изофермента CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг 3 раза в сутки) отмечалось снижение AUC и Cmax силденафила на 62,6 % и 52,4 %, соответственно. Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.
Никорандил представляет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент предопределяет возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Исследования in vitro
Силденафил - слабый ингибитор изоформ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4 (ИК50 >150 мкмоль) цитохрома P450. Поскольку значение Cmax силденафила приближено к 1 мкмоль, влияние препарата на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятно.
Отсутствуют данные относительно взаимодействия силденафила и таких неспецифических ингибиторов ФДЭ, как теофиллин и дипиридамол.
Исследования in vivo
Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и было установлено, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или с нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Риоцигуат: доклинические исследования показали дополнительный снижающий эффект на системное артериальное давление при сочетанном применении ингибиторов ФДЭ-5 и риоцигуата. В ходе клинических исследований риоцигуат показал усиление гипотензивного воздействия ингибиторов ФДЭ-5. В исследуемых группах пациентов не было получено никаких доказательств благоприятного клинического эффекта при сочетании таких препаратов. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая силденафил, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Одновременное применение силденафила и блокаторов α-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у предрасположенных к этому пациентов, что чаще всего возникало на протяжении 4 ч после применения силденафила (см. разделы "Режим дозирования и "Необходимые меры предосторожности при применении"). В ходе исследований лекарственного взаимодействия блокатора α-адренорецепторов доксазозина (4 и 8 мг) и силденафила (25; 50 и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЗ), наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления в положении лежа на 7/7; 9/5 и 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение артериального давления в положении стоя на 6/6; 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях речь шла о случаях головокружения и предобморочном состоянии, но без синкопе.
При совместном приеме силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), оба из которых метаболизируются с помощью CYP2C9, значительных взаимодействий не выявлено.
Силденафил (50 мг) не потенциировал увеличение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивные эффекты алкоголя у здоровых добровольцев со средним максимальным содержанием алкоголя в крови 80 мг/дл.
У пациентов, принимавших силденафил, не наблюдалось никаких отличий профиля побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АКФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы αадренорецепторов. В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина пациентам с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления составляло 7 мм рт. ст. Эти дополнительные снижения артериального давления по величине было сопоставимо с таковым при приеме только силденафила у здоровых добровольцев.
Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3A4.
У здоровых добровольцев мужского пола силденафил в равновесном состоянии (80 мг в день) приводил к увеличению AUC бозентана на 49,8 % и Cmax бозентана на 42 % (125 мг в день).
Добавление однократной дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано с более значительным снижением артериального давления по сравнению с приемом только сакубитрила/валсартана. Поэтому при назначении силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан, следует соблюдать осторожность.
Применение препарата Визарсин® Ку-таб® с пищей, напитками или алкоголем
При применении препарата Визарсин® Ку-таб® с пищей, действие препарата может развиться позже, чем при применении натощак.
Силденафил (50 мг) не потенцирует гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев (Cmax этанола в сыворотке крови составила в среднем 80 мг/дл).
Специальные предупреждения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№020046 от 27.05.2019.