Вориконазол-Виста (Вориконазол) · Порошок для приготовления раствора для инфузий 200 Миллиграмм
Вориконазол метаболизируется и ингибирует активность изоферментов цитохрома P450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут увеличивать или уменьшать концентрации вориконазола в плазме крови соответственно, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами CYP450, в частности, для веществ, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).
Если не указано иное, исследования взаимодействия лекарственных средств были проведены с участием здоровых взрослых лиц мужского пола с многократным пероральным приемом вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки до достижения равновесной концентрации. Эти результаты актуальны для других групп населения и путей введения.
Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам, одновременно принимающим лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QTc. Когда вориконазол также может повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируют изоферменты CYP3A4 (некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), одновременное применение противопоказано.
Таблица взаимодействий
Взаимодействие между вориконазолом и другими лекарственными средствами указано в таблице ниже (один раз в сутки как «QD», два раза в сутки как «BID», три раза в сутки как «TID» и не определяется как «ND»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% доверительном интерваеа среднего геометрического отношения, который находится в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125%. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUCt и AUC0-∞ представляют собой площадь под кривой в течение интервала дозирования, от нуля до момента, когда измерение можно обнаружить, и от нуля до бесконечности соответственно.
Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: противопоказания, те, которые требуют корректировки дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и, наконец, те, которые не имеют значимого фармакокинетического взаимодействия, но могут представлять клинический интерес в этой области терапии.
Лекарственный препарат
(механизм взаимодействия)
Взаимодействие
Среднее геометрическое изменение (%)
Рекомендации по совместному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин
(Субстраты CYP3A4)
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QT и редким случаям тахикардии типа «пируэт».
Противопоказано.
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, включая фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, карбамазепин и барбитураты длительного действия, вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме крови.
Противопоказано.
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; Ингибитор и субстрат CYP3A4]
Эфавиренз 400 мг QD в сочетании с вориконазолом 200 мг BID*
Эфавиренз 300 мг QD в сочетании с вориконазолом 400 мг BID*
Cmax ефавиренза ↑ 38 %
AUCτ ефавиренза ↑ 44 %
Cmax вориконазола ↓ 61 %
AUCτ вориконазола ↓ 77 %
По сравнению с эфавирензом в дозе 600 мг QD:
Cmax ефавиренза ↔
AUCτ ефавиренза ↑ 17 %
По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки:
Cmax вориконазола ↑ 23 %
AUCτ вориконазола ↓ 7 %
Использование стандартных доз вориконазола с дозами эфавиренза 400 мг QD или выше противопоказано.
Вориконазол можно назначать одновременно с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг BID, а доза эфавиренца снижена до 300 мг QD. При прекращении лечения вориконазолом следует восстановить начальную дозу эфавиренца.
Алкалоиды спорыньи (включая эрготамин и дигидроэрготамин)
[Субстраты CYP3A4]
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может приводить к повышению концентраций алкалоидов спорыньи в плазме и, как следствие, к эрготизму.
Противопоказано.
Луразидон
(Субстрат CYP3A4)
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию луразидона в плазме крови.
Противопоказано.
Налоксегол
(Субстрат CYP3A4)
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию налоксегола в плазме крови.
Противопоказано.
Рифабутин (мощный индуктор CYP450)
300 мг QD
300 мг QD (одновременно с вориконазолом 350 мг BID)*
300 мг QD (одновременно с вориконазолом 400 мг BID)*
Cmax вориконазола ↓ 69 %
AUCτ вориконазола ↓ 78 %
По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID:
Cmax вориконазола ↓ 4 %
AUCτ вориконазола ↓ 32 %
Cmax рифабутина ↑ 195 %
AUCτ рифабутина ↑ 331 %
По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID:
Cmax вориконазола ↑ 104 %
AUCτ вориконазола ↑ 87 %
Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, за исключением случаев, когда польза превышает риск.
Поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить до 5 мг/кг внутривенно BID или с 200 до 350 мг перорально BID (от 100 до 200 мг перорально BID у пациентов с массой тела менее 40 кг).
При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный контроль показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита).
Рифампицин (мощный индуктор CYP450)
600 мг QD
Cmax вориконазола ↓ 93 %
AUCτ вориконазола ↓ 96 %
Противопоказано.
Ритонавир
(ингибитор протеаз)
[мощный индуктор CYP450; ингибитор та субстрат CYP3A4]
Високие дозы (400 мг 2 BID)
Низькие дозы (100 мг BID)*
Cmax та AUCτ ритонавира ↔
Cmax вориконазола ↓ 66 %
AUCτ вориконазола ↓ 82 %
Cmax ритонавира ↓ 25 %
AUCτ ритонавира ↓ 13 %
Cmax вориконазола ↓ 24 %
AUCτ вориконазола ↓ 39 %
Совместное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше BID) противопоказано.
Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг BID), за исключением случаев, когда оценка пользы/риска для пациента оправдывает применение вориконазола.
Препараты зверобоя
[индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина]
300 мг TID (при одновременном применении с однократной дозой вориконазола 400 мг)
Согласно данным одного опубликованного независимого исследования,
AUC0- вориконазола на 59 %
Противопоказано
Толваптан
(Субстрат CYP3A)
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию толваптана в плазме крови.
Противопоказано
Венетоклакс
(Субстрат CYP3A)
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию венетоклакса
в плазме крови.
Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и на этапе титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в соответствии с инструкциями по назначению венетоклакса при равномерном ежедневном дозировании; Рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Флуконазол (200 мг QD)
[Ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]
Cmax вориконазола на 57 %AUC вориконазола на 79 %
Cmax флуконазола NDAUC флуконазола ND
Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением вориконазола.
Фенитоин
[Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450]
300 мг QD
300 мг QD (совместно с вориконазолом 400 мг BID)*
Cmax вориконазола на 49 %AUC вориконазола на 69 %
Cmax фенитоина на 67 %AUC фенитоина на 81 %
По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID,
Cmax вориконазола на 34 %AUC вориконазола на 39 %
Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня фенитоина в плазме крови.
Фенитоин можно назначать одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 5 мг/кг внутривенно BID или с 200 до 400 мг перорально BID (от 100 до 200 мг перорально BID у пациентов с массой тела менее 40 кг).
Летермовир
(Индуктор CYP2C9 и CYP2C19)
Cmax вориконазола ↓ на 39 %
AUC0–12 вориконазола ↓ на 44 %
C12 вориконазола ↓ на 51 %
Если совместного применения вориконазола и летермовира избежать не удается, необходимо проводить мониторинг на предмет неэффективности вориконазола.
Флуклоксациллин
(Индуктор CYP450)
Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме.
Если нельзя избежать одновременного применения вориконазола с флуклоксациллином, необходимо следить за потенциальной потерей эффективности вориконазола (например, путем терапевтического мониторинга препарата); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.
Глаздегиб
(Субстрат CYP3A4)
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает концентрацию гласдегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc.
Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ.
Ингибиторы тирозинкиназы (включая: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб)
[Субстраты CYP3A4]
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию в плазме ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4.
Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг.
Антикоагулянты:
Варфарин (однократная доза 30 мг в сочетании с вориконазолом в дозе 300 мг BID)
[Субстрат CYP2C9]
Другие пероральные кумарины
(включая: фенпрокумон, аценокумарол)
[Субстраты CYP2C9 и CYP3A4]
Максимальное увеличение протромбинового времени было примерно в 2 раза.
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию кумаринов в плазме крови, что может вызывать увеличение протромбинового времени.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени или другие подходящие антикоагулянтные тесты; дозу антикоагулянтов следует скорректировать соответствующим образом.
Ивакафтор
(Субстрат CYP3A4)
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает концентрацию ивакафтора в плазме крови с риском усиления нежелательных реакций.
Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Бензодиазепины (субстраты CYP3A4):
Мидазолам (разовая доза 0,05 мг/кг внутривенно)
Мидазолам (разовая доза доза 7,5 мг перорально)
Другие бензодиазепины (включаяо: триазолам, алпразолам)
Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0- мидазолама в 3,7 раза
Согласно данным одного опубликованного независимого исследования,
Cmax мидазолама в 3,8 раза
AUC0- мидазолама в 10,3 раза
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к пролонгированному седативному эффекту.
Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Иммунодепрессанты
(Субстраты CYP3A4):
Сиролимус (однократная доза 2 мг)
Эверолимус
[также субстрат P gp]
Циклоспорин (у реципиентов со стабильной функцией почечного трансплантата, получающих циклоспорин на протяжении длительного времени)
Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг)
Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, Cmax сиролимуса в 6,6 разаAUC0- сиролимуса в 11 раз
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови.
Cmax циклоспорина на 13 %AUC циклоспорина на 70 %
Cmax такролимуса на 17 %AUCt такролимуса на 221 %
Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
Совместное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно увеличит концентрацию эверолимуса.
В случае начала лечения вориконазолом у пациентов, уже принимающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и тщательно контролировать уровень циклоспорина.
Повышенные уровни циклоспорина связаны с нефротоксичностью. При отмене вориконазола необходимо тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости увеличивать дозу.
При начале лечения вориконазолом у пациентов, уже принимающих такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса до трети исходной дозы и тщательно контролировать уровень такролимуса. Повышенные уровни такролимуса связаны с нефротоксичностью. При отмене вориконазола необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости увеличивать дозу.
Опиаты длительного действия
(Субстраты CYP3A4)
Оксикодон (однократная доза 10 мг)
Согласно данным одного опубликованного независимого исследования,
Cmax оксикодона в 1,7 разаAUC0- оксикодона в 3,6 раза
Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, возникающих при применении опиатов.
Метадон (32–100 мг QD)
(Субстрат CYP3A4)
Cmax R-метадона (активного) на 31 %AUC R-метадона (активного) на 47 %Cmax S-метадона на 65 %AUC S-метадона на 103 %
Рекомендуется частый контроль нежелательных реакций и выявление признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QTc. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9]
Ибупрофен (разовая доза 400 мг)
Диклофенак (разовая доза 50 мг)
Cmax S-ибупрофена на 20 %AUC0- S-ибупрофена на 100 %
Сmax диклофенака на 114 %AUC0- диклофенака на 78 %
Рекомендуется частый контроль нежелательных реакций и признаков токсичности, вызванных НПВП. Может потребоваться снижение дозы НПВП.
Омепразол (40 мг QD)*
[Ингибитор CYP2C19; Субстрат CYP2C19 и CYP3A4]
Cmax омепразола на 116 %AUC омепразола на 280 %
Cmax вориконазола на 15 %AUC вориконазола на 41 %
Другие ингибиторы протонной помпы, являющиеся субстратами CYP2C19, также могут ингибироваться вориконазолом, что может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови.
Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.
В случае начала терапии вориконазолом у пациентов, уже получающих омепразол в дозах 40 мг или выше, рекомендуется уменьшить дозу омепразола вдвое.
Оральные контрацептивы*
[Субстрат CYP3A4; Ингибитор CYP2C19]
Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг QD)
Cmax этинилэстрадиола на 36 %AUC этинилэстрадиола на 61 %
Cmax норэтистерона на 15 %AUC норэтистерона на 53 %
Cmax вориконазола на 14 %AUC вориконазола на 46 %
Рекомендуется проводить мониторинг за нежелательными реакциями, связанными с применением пероральных контрацептивов, а также с применением вориконазола.
Опиаты короткого действия
[Субстраты CYP3A4]
Альфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с сопутствующим налоксоном)
Фентанил (разовая доза 5 мкг/кг)
Согласно данным одного опубликованного независимого исследования,
AUC0- алфентанила в 6 раз
Согласно данным одного опубликованного независимого исследования,
AUC0- фентанила в 1,34 раза
Следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре алфентанилу и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется проведение расширенного и частого контроля угнетения дыхания и других нежелательных реакций, связанных с применением опиатов.
Статины (например, ловастатин)
[Субстраты CYP3A4]
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает статины в плазме крови, которые метаболизируются CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к рабдомиолизу.
Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизируемыми CYP3A4, следует рассмотреть возможность снижения дозы статинов.
Препараты сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид)
[Субстраты CYP2C9]
Несмотря на то, что соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме и вызывать гипогликемию.
Рекомендуется проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)[Субстраты CYP3A4]
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме и приводить к нейротоксичности.
Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*[Субстраты и ингибиторы CYP3A4]
Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, а ингибиторы протеазы ВИЧ в свою очередь могут ингибировать метаболизм вориконазола.
Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*
[Субстраты, ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450]
Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что ННИОТ могут ингибировать метаболизм вориконазола, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ.
Результаты влияния эфавиренза на вориконазол позволяют предположить, что метаболизм вориконазола может усиливаться под действием ННИОТ.
Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.
Третиноин
[Субстрат CYP3A4]
Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию третиноина и увеличивать риск возникновения нежелательных реакций (таких как идиопатическая внутричерепная гипертензия и гиперкальциемия).
Коррекция дозы третиноина рекомендуется во время лечения вориконазолом и после его отмены.
Циметидин (400 мг BID)
[неспецифический ингибитор CYP450, который повышает pH желудка]
Cmax вориконазола на 18 %AUC вориконазола на 23 %
Коррекция дозы не требуется
Индинавир (800 мг TID)
[Ингибитор и субстрат CYP3A4]
Cmax индинавира ↔AUC индинавира ↔
Cmax вориконазола ↔AUC вориконазола ↔
Коррекция дозы не требуется
Макролидные антибиотики
Эритромицин (1 г BID)
[Ингибитор CYP3A4]
Азитромицин (500 мг QD)
Cmax и AUC вориконазола ↔
Cmax и AUC вориконазола ↔
Воздействие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно.
Коррекция дозы не требуется
Микофеноловая кислота (однократная доза 1 г)
[Субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы]
Cmax микофеноловой кислоты ↔AUCt микофеноловой кислоты ↔
Коррекция дозы не требуется
Кортикостероиды
Преднизолон (однократная доза 60 мг)
[Субстрат CYP3A4]
Cmax преднизолона на 11 %AUC0- преднизолона на 34 %
Коррекция дозы не требуется. Пациенты, которые находятся на длительном лечении вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и при отмене вориконазола.
Ранитидин (150 мг BID)
[повышает pH желудка]
Cmax и AUC вориконазола ↔
Коррекция дозы не требуется
Специальные предупреждения
Дети
Безопасность и эффективность у детей в возрасте до двух лет не установлена. Вориконазол показан детям в возрасте двух лет и старше. Более высокая частота повышения уровня печеночных ферментов наблюдалась у детей. Функцию печени следует контролировать как у детей, так и у взрослых. Биодоступность при пероральном приеме может быть ограничена у детей в возрасте от 2 до <12 лет с нарушением всасывания и очень низкой массой тела для этого возраста. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.
• Серьезные нежелательные реакции со стороны кожи (включая ПРК).
Частота реакций фототоксичности выше у детей. Поскольку сообщалось о развитии плоскоклеточного рака, у этой группы пациентов необходимы строгие меры фотозащиты. Детям, страдающим от фотостарения, таких как лентиго или эфелиды, рекомендуется избегать пребывания на солнце и проводить дерматологическое наблюдение даже после прекращения лечения.
Натрий
Этот лекарственный препарат содержит 225,6 мг натрия на флакон. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам, соблюдающим бессолевую диету.
Циклодекстрины
Порошок для приготовления раствора для инфузий содержит циклодекстрины (2400 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 120 мг/мл при восстановлении в 20 мл), которые могут влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и другие лекарственные средства. Аспекты безопасности циклодекстринов учитывались при разработке и оценке безопасности лекарственного препарата.
Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной дисфункцией может наблюдаться накопление циклодекстрина.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026422 от 27.12.2024.