Вотриент (Пазопаниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 Миллиграмм
Влияние других лекарственных средств на препарат Вотриент
Лабораторные исследования показали, что окислительный метаболизм препарата Вотриент в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Следовательно, ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм препарата Вотриент.
Ингибиторы CYP3A4, P-gp и BCRP
Препарат Вотриент представляет собой субстрат CYP3A4, P-gp и BCRP.
Совместное применение препарата Вотриент (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором CYP3A4 и Pgp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) на протяжении 5 дней показало увеличение AUC(0–24) и Cmax на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с приемом исключительно препарата Вотриент (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров препарата Вотриент Cmax (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг/мл) и AUC(0–24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг*ч/мл) после приема только препарата Вотриент 800 мг и после приема препарата Вотриент 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (среднее Cmax 59,2 мкг/мл, среднее AUC(0–24) 1300 мкг*ч/мл) показало, что в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp снижение дозы препарата Вотриент до 400 мг раз в сутки у большинства пациентов приводит к систематическому воздействию аналогичному тому, что наблюдается после приема только 800 мг препарата Вотриент один раз в сутки. Однако у некоторых пациентов может наблюдаться более сильное систематическое воздействие препарата Вотриент, чем при приеме только препарата Вотриент 800 мг один раз в сутки.
Совместное применение с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации препарата Вотриент. Грейпфрутовый сок содержит ингибитор CYP3A4 и также может увеличивать концентрацию препарата Вотриент в плазме.
Применение 1500 мг лапатиниба (субстрата и слабого ингибитора CYP3A4, P-gp и сильного ингибитора BCRP) с 800 мг препарата Вотриент приводит к увеличению примерно на 50–60 % средних величин AUC(0–24) и Cmax препарата Вотриент по сравнению с применением одного препарата Вотриент в дозировке 800 мг. Ингибирование P-gp и/или BCRP лапатинибом, вероятно, способствует усилению воздействия препарата Вотриент.
Совместное применение препарата Вотриент с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BSRP, такими как лапатиниб, приведет к повышению концентрации препарата Вотриент в плазме крови. Совместный прием препарата Вотриент с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP также может изменять воздействие и распределение препарата Вотриент, включая распределение препарата в центральной нервной системе (ЦНС).
Следует избегать совместного применения препарата Вотриент и сильных ингибиторов CYP3A4. Если отсутствует приемлемая с медицинской точки зрения альтернатива мощным ингибиторам CYP3A4, то следует снизить дозу препарата Вотриент до 400 мг в сутки во время совместного приема. В таком случае необходимо обратить особое внимание на побочные реакции и в случае возникновения вызванных препаратом нежелательных явлений рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы препарата Вотриент.
Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp и BCRP.
Индукторы CYP3A4, P-gp и BCRP
Индукторы CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию препарата Вотриент в плазме. Совместный прием препарата Вотриент с сильными индукторами P-gp и BCRP может изменять воздействие и распределение препарата Вотриент, включая распределение препарата в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной индуцирующей активностью в отношении фермента или переносчика.
Влияние препарата Вотриент на другие лекарственные средства
В исследованиях in vitro микросом печени человека было показано, что препарат Вотриент ингибирует ферменты CYP 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro человеческого прегнан-Х-рецептора (PXR). В исследованиях фармакологических свойств препарата Вотриент, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что препарат Вотриент не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат СYP1А2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями. Препарат Вотриент приводил к увеличению средних значений AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Совместное применение 800 мг препарата Вотриент один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Cmax паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.
На основании значений in vitro IC50 и in vivo Cmax в плазме, метаболиты GSK1268992 и GSK1268997 могут усилить общее ингибирующее действие препарата Вотриент на BCRP. Более того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp препаратом Вотриент в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Вотриент с другими субстратами BCRP и Pgp, принимаемыми внутрь.
In vitro препарат Вотриент ингибировал транспортный полипептид органических анионов человека (ОАТР1В1). Нельзя исключать влияние препарата Вотриент на фармакокинетику субстратов ОАТР1В1 (например, статинов, см. «Действие совместного применения препарата Вотриент и симвастатина» ниже).
Препарат Вотриент является ингибитором фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Совместный прием препарата Вотриент 400 мг один раз в сутки с цетуксимабом 250 мг/м2 и иринотеканом 150 мг/м2 приводили к усилению систематического воздействия SN-38 примерно на 20 %. Препарат Вотриент может в большей степени влиять на фармакокинетику SN-38 у пациентов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с пациентами с аллелью дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда обусловливал влияние препарата Вотриент на фармакокинетику SN-38. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Вотриент с субстратами UGT1A1.
Действие совместного приема препарата Вотриент и симвастатина
Совместное применение препарата Вотриент и симвастатина повышает частоту возникновения повышенных уровней АЛТ. Результаты мета-анализа с применением обобщенных данных из клинических исследований препарата Вотриент показывает, что АЛТ более чем в три раза выше ВГН наблюдались у 126/895 (14 %) пациентов, которые не принимали статины, в сравнении с 11/41 (27 %) пациентов, которые принимали сопутствующую терапию симвастатином (р = 0,038). Если у пациентов, проходящих сопутствующую терапию симвастатином, развивается повышенный уровень АЛТ, необходимо следовать указаниям по дозировке препарата Вотриент и прекратить прием симвастатина. Кроме того, совместное применение препарата Вотриент и других статинов следует прописывать с осторожностью, так как имеется недостаточно данных для выполнения оценки их влияния на уровень АЛТ. Нельзя исключить влияние препарата Вотриент на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина).
Влияние приема пищи на препарат Вотриент
Прием препарата Вотриент вместе с насыщенной и бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Cmax препарата. Таким образом, препарат Вотриент необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после еды.
Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока
Одновременное применение препарата Вотриент и эзомепразола снижает биодоступность препарата Вотриент приблизительно на 40 % (AUC и Cmax), т. е. следует избегать совместного применения препарата Вотриент и препаратов, повышающих рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу препарата Вотриент вне приема пищи 1 раз в сутки вечером одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н2-рецепторов препарат Вотриент следует принимать вне приема пищи как минимум за 2 часа до или по меньшей мере через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Препарат Вотриент необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после приема антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
В связи с тем, что механизм действия препарата Вотриент может значительно воздействовать на рост и формирование органов во время раннего постнатального развития у грызунов, препарат Вотриент не следует назначать детям младше 2 лет.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение как минимум двух недель после получения последней дозы препарата Вотриент, а также избегать наступления беременности в период лечения препаратом Вотриент.
Пациентам мужского пола (включая прошедших вазэктомию) следует использовать презервативы при половом акте во время приема препарата Вотриент и как минимум в течение 2 недель после приема последней дозы препарата Вотриент, чтобы избежать потенциального воздействия препарата на беременных партнерш и на репродуктивную функцию партнерш.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№017862 от 30.05.2016.