Вотриент (Пазопаниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 Миллиграмм
Влияние на функцию печени
Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) во время применения препарата Вотриент. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью препарат Вотриент следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг. Рекомендованная доза препарата Вотриент составляет 800 мг один раз в сутки для пациентов с легкими отклонениями сывороточных печеночных проб от нормы (нормальный уровень билирубина и любое повышение АЛТ или повышенный уровень билирубина до 1,5 раз выше ВГН, независимо от значений АЛТ). Снижение суточной дозы до 200 мг рекомендуется для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (показатель билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Препарат Вотриент не рекомендован пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Воздействие препарата при дозировке 200 мг значительно снижено, хотя и существенно варьируется, у таких пациентов с показателями, которые считаются недостаточными для получения клинически значимого эффекта.
Клинические исследования препарата Вотриент продемонстрировали повышение уровня трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина в сыворотке крови. В большинстве случаев изолированные повышения АЛТ и АСТ наблюдались без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. Пациенты старше 65 лет подвержены большему риску повышения уровня АЛТ от легкого (превышение ВГН более чем в 3 раза) до тяжелого (превышение ВГН более чем в 8 раз). Пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 подвержены повышенному риску связанного с препаратом Вотриент повышения АЛТ. Следует проводить мониторинг функции печени у всех пациентов, получающих препарат Вотриент, независимо от генотипа и возраста.
Печеночные сывороточные пробы следует проводить до начала лечения препаратом Вотриент, а также на 3, 5, 7 и 9 неделю, а затем на 3 и 4 месяце вместе с дополнительными анализами (при наличии клинических показаний). Периодические анализы затем следует проводить через 4 месяца.
В таблице 1 приведены указания по корректировке дозы для пациентов с начальными показателями общего билирубина ниже, чем 1,5 ВГН, а также АСТ и АЛТ ниже, чем 2 ВГН:
Таблица 1.Корректировка дозы при гепатотоксичности, вызванной препаратом
Значения печеночных проб
Корректировка дозы
Повышение уровня трансаминаз в 3–8 раз выше ВГН
Продолжить прием препарата Вотриент с еженедельным мониторингом функции печени, пока уровень трансаминаз не вернется к 1 степени или к первоначальному значению.
Повышение уровня трансаминаз более чем в 8 раз выше ВГН
Приостановить прием препарата Вотриент, пока уровень трансаминаз не вернется к 1 степени или к первоначальному значению.
Если потенциальная польза возобновления приема препарата Вотриент перевешивает риск развития гепатотоксичности, то прием препарата Вотриент может быть возобновлен в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки при еженедельном определении показателей функции печени в течение 8 недель. После возобновления приема препарата Вотриент в случае повторного повышения трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН препарат Вотриент следует полностью отменить.
Повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН при сопутствующем повышении уровня билирубина более чем в два раза ВГН
Полностью прекратить прием препарата Вотриент.
Пациенты должны находится под наблюдением, пока показатели не вернутся к 1 степени или к первоначальным показателям. Препарат Вотриент является ингибитором UGT1A1. Легкая, непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия может возникнуть у пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с легкой степенью непрямой гипербилирубинемии, с известным или предполагаемым синдромом Жильбера, и повышением уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН, должны наблюдаться согласно рекомендациям, приведенным для изолированного повышения уровня АЛТ.
Одновременное применение препарата Вотриент и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ, и его следует проводить с осторожностью и при тщательном мониторинге состояния пациента.
Гипертензия
При клинических исследованиях препарата Вотриент наблюдались случаи гипертензии, включая впервые диагностированные симптоматические случаи повышения кровяного давления (гипертонический криз). Следует добиться адекватного контроля кровяного давления перед назначением препарата Вотриент. Следует проводить мониторинг на наличие гипертензии сразу после начала лечения (не позднее чем через неделю после начала приема препарата Вотриент) и регулярно после этого для обеспечения контроля кровяного давления. Повышенное кровяное давление (систолическое давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) возникало в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9му дню и в 90 % случаев в течение первых 18 недель). Кровяное давление следует контролировать и незамедлительно проводить лечение с применением сочетания гипотензивной терапии и изменения дозировки препарата Вотриент (прерывание приема препарата и возобновление со сниженной дозировкой на основании клинической оценки). Прием препарата Вотриент следует прекратить при наличии признаков гипертонического криза или в случае тяжелой степени гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам и снижению дозы препарата Вотриент.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)
Сообщалось о возникновении СОЗЭ/СОЗЛ при приеме препарата Вотриент. СОЗЭ/СОЗЛ может проявляться следующими симптомами: головная боль, гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие визуальные и неврологические нарушения, которые могут приводить к летальному исходу. В случае развития у пациента СОЗЭ/СОЗЛ следует полностью отменить лечение препаратом Вотриент.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / Пневмонит
Сообщалось о случаях ИБЛ вплоть до летального исхода в связи с применением препарата Вотриент. Необходим мониторинг пациентов для выявления респираторных симптомов, свидетельствующих об ИБЛ или пневмоните, и прием препарата Вотриент должен быть прекращен в случае развития у пациентов ИБЛ или пневмонита.
Нарушения функции сердца / сердечная недостаточность
Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом лечения препаратом Вотриент у пациентов с существующей сердечной дисфункцией. Безопасность применения и фармакокинетика препарата Вотриент у пациентов с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности или с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы не изучалась.
В клинических исследованиях были зафиксированы случаи нарушения работы сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и сниженная ФВЛЖ. В рамках рандомизированного сравнительного исследования препарата Вотриент и сунитиниба при лечении ПКР (VEG108844) проводили измерения первоначальных и последующих показателей ФВЛЖ. Нарушения функции миокарда возникали у 13 % (47/362) пациентов в группе препарата Вотриент, в сравнении с 11 % (42/369) пациентов в группе сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в обеих группах. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %) в исследовании III фазы при лечении СМТ VEG110727. Обнаружено снижение ФВЛЖ у пациентов, у которых проводили измерения ФВЛЖ после базового показателя и последующие измерения ФВЛЖ, у 11 % (15/140) в группе препарата Вотриент, в сравнении с 3 % (1/39) в группе плацебо.
Факторы риска
У тринадцати из 15 пациентов в группе препарата Вотриент в исследовании III фазы при лечении СМТ наблюдалась сопутствующая гипертензия, которая могла усугублять нарушения функции сердца у пациентов в группе риска, повышая сердечную постнагрузку. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании III фазы при лечении СМТ, включая 15 указанных пациентов, получали антрациклин. Предшествующая терапия антрациклином может представлять собой фактор риска возникновения нарушений функции сердца.
Результаты:
Четыре из 15 участников полностью восстановились (в пределах 5 % от первоначальных показателей), и 5 восстановились частично (в обычных пределах, но> 5 % ниже первоначальных показателей). Один участник не восстановился, и отсутствуют данные о последующем наблюдении по другим 5 участникам.
Контроль
Прерывание приема препарата Вотриент и/или снижение дозировки следует сочетать с гипотензивным лечением (если присутствует гипертензия, см. раздел о гипертензии выше) у пациентов со значительным снижением ФВЛЖ, согласно клиническим показаниям.
Пациенты должны находится под тщательным наблюдением на предмет наличия клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Рекомендуется проводить первоначальную и периодическую оценку ФВЛЖ у пациентов с риском нарушений функции сердца.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт»
При применении препарата Вотриент отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Пациентам, имеющим в анамнезе удлинение интервала QT, принимающим антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также пациентам с соответствующими заболеваниями сердца препарат Вотриент следует использовать с осторожностью. При применении препарата Вотриент рекомендовано делать предварительную и последующие периодические электрокардиограммы и поддерживать уровень электролитов (например, кальция, магния, калия) в пределах нормы.
Артериальный тромбоз
Во время клинических исследований препарата Вотриент зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, ишемии миокарда, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Препарат Вотриент следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Воздействие препарата Вотриент на пациентов, перенесших заболевание в течение предыдущих 6 месяцев, не изучалось. Решение о назначении лечения следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.
Тромбоэмболия венозных сосудов
Во время клинических исследований препарата Вотриент наблюдались случаи тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и легочную эмболию с летальным исходом. При исследовании лечения ПКР и СМТ частота появления таких осложнений была выше в группе пациентов с СМТ (5 %), чем в группе пациентов с ПКР (2 %).
Тромботическая микроангиопатия (ТМА)
Сообщалось о случаях ТМА в клинических исследованиях препарата Вотриент, принимаемого в качестве монотерапии, в сочетании с бевацизумабом и в сочетании с топотеканом. В случае развития у пациента ТМА следует полностью отменить лечение препаратом Вотриент. После прекращения лечения наблюдалось прекращение симптомов ТМА. Препарат Вотриент не показан к применению в сочетании с другими препаратами.
Кровотечения
При проведении клинических исследований препарата Вотриент зарегистрированы случаи кровотечений. Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом. Препарат Вотриент не подвергали исследованиям с участием пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутримозговые кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения в течение последних 6 месяцев. Препарат Вотриент следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения кровотечения.
Аневризмы и расслоения артерий
Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или расслоению артерий. Перед началом применения препарата Вотриент этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризмы в анамнезе.
Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
При применении препарата препарат Вотриент отмечались случаи перфорации и образования свищей ЖКТ. Зарегистрированы случаи перфорации с летальным исходом. Препарат Вотриент следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения перфорации или свищей ЖКТ.
Заживление ран
Исследования влияния препарата Вотриент на заживление ран не проводились. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) могут ухудшать заживление ран, препарат Вотриент следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством. Решение о возобновлении приема препарата Вотриент после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Препарат Вотриент следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
Гипотиреоз
В клинических исследованиях препарата Вотриент имели место случаи гипотиреоза. Рекомендуется провести исходное лабораторное исследование функции щитовидной железы; пациентам с гипотиреозом следует провести лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения препаратом Вотриент. При лечении препаратом Вотриент все пациенты должны обследоваться на предмет наличия признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. Необходимо периодически проводить лабораторный контроль функции щитовидной железы и принимать меры в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Синдром лизиса опухоли (СЛТ)
На фоне применения препарата Вотриент отмечались случаи развития СЛТ, включая фатальные. Факторы риска развития СЛТ включают быстрый рост опухоли, высокую опухолевую нагрузку, нарушение функции почек и дегидратацию. До начала применения препарата Вотриент следует провести профилактические мероприятия, например, устранить гиперурикемию и провести инфузионную терапию. Следует обеспечить тщательное наблюдение и соответствующую терапию в группе пациентов высокого риска.
Протеинурия
Во время клинических исследований препарата Вотриент отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется первоначальный и периодический мониторинг динамики протеинурии во время лечения, и пациенты должны наблюдаться на предмет прогрессирования протеинурии. В случае развития нефротического синдрома Вотриент следует отменить.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях препарата Вотриент при распространенной саркоме мягких тканей имели место случаи пневмоторакса. Пациенты, принимающие препарат Вотриент, требуют тщательного наблюдения на предмет развития признаков и симптомов пневмоторакса.
Инфекции
Наблюдалось развитие серьезных инфекций (с нейтропенией и без), в некоторых случаях с летальным исходом.
Совместное применение с другими противоопухолевыми препаратами
Клинические исследования препарата Вотриент в сочетании с другими противоопухолевыми средствами терапии (включая пеметрексед, лапатиниб или пембролизумаб) были остановлены досрочно ввиду риска высокой токсичности и/или смертности, а безопасная и эффективная комбинированная доза не была определена.
Взаимодействия
Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина (Pgp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в связи с риском увеличения степени воздействия препарата Вотриент. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальным ингибирующим действием на CYP3А4, Pgp и BCRP.
Совместное применение с индукторами CYP3A4 следует избегать в связи с риском уменьшения воздействия препарата Вотриент.
Наблюдались случаи гипергликемии во время совместного применения с кетоконазолом.
Совместный прием препарата Вотриент с субстратами уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) (например, иринотекан) следует назначать с осторожностью, так как препарат Вотриент является ингибитором UGT1A1.
Следует избегать употребления грейпфрутового сока по время лечения препаратом Вотриент.
Вспомогательные вещества
Данный лекарственный препарат содержит менее, чем 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т.е. является практически «безнатриевым».
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№017862 от 30.05.2016.