Зиаген® (Абакавир) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 Миллиграмм
Вероятность опосредованных P450 взаимодействий с другими лекарственными средствами, включающими абакавир, низок, если основываться на результатах экспериментов in vitro и известных основных путях метаболизма абакавира. P450 не играет главной роли в метаболизме абакавира, а абакавир не ингибирует метаболизм, опосредованный CYP 3A4. Также показано, что in vitro абакавир в клинически значимых концентрациях не ингибирует ферменты CYP 3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В клинических исследованиях индукции метаболизма в печени не наблюдалась. Следовательно, существует низкая вероятность взаимодействия с антиретровирусными ИП и другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми основными ферментами Р450. В клинических исследованиях показано отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, через действие на уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу могут несколько снижать концентрацию абакавира в плазме.
Этанол: метаболизм абакавира изменяется сопутствующим приемом этанола, что приводит к увеличению ПККВ абакавира примерно на 41%. Эти данные не считаются клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
Метадон: в фармакокинетическом исследовании совместный прием 600 мг абакавира два раза в сутки с метадоном показал снижение Cмакс абакавир на 35% и задержку tмакс на один час, но ПККВ не изменилась. Изменения в фармакокинетике абакавира не считаются клинически значимыми. В этом исследовании абакавир увеличил средний системный клиренс метадона на 22%. Поэтому нельзя исключать индукцию ферментов, метаболизирующих препараты. Пациентов, получающих метадон и абакавир, следует мониторировать на наличие симптомов абстиненции, свидетельствующих о недостаточной дозе, так как иногда может потребоваться повторное титрование метадона.
Ретиноиды: ретиноидные соединения выводятся посредством алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, но не изучено.
Риоцигуат: In vitro абакавир ингибирует CYP1A1. Одновременное введение разовой дозы риоцигуата (0,5 мг) пациентам с ВИЧ, получающим комбинацию абакавир/долутегравир/ламивудин (600 мг/50 мг/300 мг один раз в день), приводило к увеличению AUC(0–∞) риоцигуата приблизительно в три раза по сравнению с до исторической AUC риоцигуата (0–∞), о которой сообщалось у здоровых добровольцев. Возможно, потребуется уменьшить дозу риоцигуата. Рекомендации по дозировке см. в инструкции по применению риоцигуата.
Специальные предупреждения
Реакции гиперчувствительности
Абакавир ассоциируется с риском возникновения реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся лихорадкой и/или сыпью и другими симптомами мультиорганного поражения. На фоне приема абакавира наблюдались РГЧ, некоторые из них были жизнеугрожающими, и, в редких случаях приводили к летальному исходу при отсутствии адекватной тактики.
Риск возникновения РГЧ к абакавиру выше у пациентов с положительным результатом анализа на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако сообщалось о развитии РГЧ с меньшей частотой при приеме абакавира пациентами, которые не являлись носителями данного аллеля.
Поэтому всегда необходимо строго соблюдать следующие правила:
•До начала терапии всегда следует документально подтвердить статус HLA-B*5701.
•Лечение препаратом Зиаген® никогда не следует начинать у пациентов с положительным статусом HLA-B*5701, а также у пациентов с отрицательным статусом HLA-B*5701, у которых ранее было подозрене на РГЧ к абакавиру на фоне предыдущей схемы терапии, включающей абакавир (Тризивир®, Кивекса®, Триумек®).
•В случае подозрения на возникновение РГЧ необходимо незамедлительно прекратить лечение препаратом Зиаген®, даже при отсутствии аллеля HLA B*5701. Задержка прекращения лечения препаратом Зиаген® после возникновения реакции гиперчувствительности может привести к развитию немедленной и угрожающей жизни реакции.
•После прекращения лечения препаратом Зиаген® по причине подозрения на развитие РГЧ никогда не следует возобновлять лечение препаратом Зиаген® или любым другим лекарственным препаратом, содержащим абакавир (например, Тризивир®, Кивекса®, Триумек®).
•Возобновление терапии препаратами, содержащими абакавир, после подозрения на РГЧ к абакавиру может привести к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Такой рецидив может протекать более тяжело, чем начальное проявление, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход.
Клиническое описание РГЧ на абакавир
РГЧ к абакавиру были хорошо охарактеризована в клинических исследованиях и во время последующего пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появлялись в течение первых шести недель (медиана времени до возникновения симптомов составляла 11 дней) после начала лечения абакавиром, хотя эти реакции могут возникнуть в любой момент во время терапии.
Почти все РГЧ к абакавиру включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались как часть РГЧ к абакавиру и включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Важно отметить, что такие симптомы могут привести к ошибачной диагностике как респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит), так и гастроэнтерита вместо РГЧ.
При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Подобные симптомы обычно проходят после отмены абакавира.
В редких случаях пациенты, которые прекратили прием абакавира по иным причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также развились угрожающие жизни реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Повторное назначение абакавира у таких пациентов должно проводиться под строгим медицинским контролем.
Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий, в наибольшей степени – ставудин, диданозин и зидовудин. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ - отрицательных детей, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов; в основном в отношении схем, содержащих зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носили преходящий характер. Поздние неврологические нарушения встречались редко (гипертония, судороги, нарушение поведения). Неизвестно, носят ли такие неврологические нарушения временный или постоянный характер. Все дети, подвергавшиеся внутриутробно воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, должны в последующем наблюдаться для выявления возможной митохондриальной дисфункции в случае возникновения соответствующих симптомов или признаков. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Масса тела и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением заболевания и образом жизни. В отношении изменения уровня липидов в некоторых случаях существуют доказательства влияния лечения, в то время как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств связи с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга концентрации липидов и глюкозы в крови делается следует обратиться к руководствам по лечению ВИЧ. Липидные нарушения необходимо корректировать в соответствии с принятыми в клинической практике подходами.
Панкреатит
Сообщалось о панкреатите, однако, причинно-следственная связь с применением абакавира не установлена.
Терапия с применением трех нуклеозидов
У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (>100 000 копий/мл) выбор тройной терапии абакавиром с ламивудином и зидовудином требует особого рассмотрения.
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неэффективности и появлении резистентности на ранней стадии терапии, когда абакавир применялся в сочетании с тенофовир дизопроксил фумаратом и ламивудином в схеме приема один раз в сутки.
Заболевания печени
Безопасность и эффективность препарата Зиаген® не была установлена у пациентов с выраженными нарушениями со стороны печени. Препарат Зиаген® не рекомендуется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
У пациентов с предшествующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, частота нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии увеличивалась, что обуславливает необходимость мониторинга таких пациентов согласно стандартной практике. Если у таких пациентов имеются признаки обострения заболевания печени, следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения лечения.
Пациенты с сопутствующей инфекцией вирусами гепатита В или С
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально фатальных побочных эффектов со стороны печени. В случае применения сопутствующих противовирусных препаратов для лечения гепатита B или C, необходимо изучить соответствующую информацию об этих лекарственных препаратах.
Заболевания почек
Зиаген® не следует назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности. Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозировки, то есть практически не содержит натрия.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Следует оценивать все симптомы воспаления и при необходимости назначить лечение. Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации встречаются аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время их начала более вариабельно, и они могут наступать через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), регистрировались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или на длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу при болях, скованности в суставах или трудностях в движении.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих препарат Зиаген® или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под строгим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний.
Инфаркт миокарда
Наблюдательные исследования показали связь между инфарктом миокарда и употреблением абакавира. В основном это были пациенты, ранее принимавшие антиретровирусные препараты. Данные клинических испытаний показали ограниченное число случаев инфарктов миокарда и не могли исключить небольшое увеличение риска. В целом, имеющиеся данные из наблюдательных когорт и из рандомизированных исследований показывают некоторую несогласованность, поэтому не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между лечением абакавиром и риском инфаркта миокарда. На сегодняшний день нет установленного биологического механизма, объясняющего потенциальное увеличение риска. При назначении препарата Зиаген® необходимо принять меры, чтобы попытаться минимизировать все модифицируемые факторы риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия).
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№005698 от 02.12.2016.