Зикадия™ (Церитиниб) · Капсулы 150 Миллиграмм
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A
Одновременное применение церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/P-ГП, приводит к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии. При назначении препарата Зикадиятм следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A.
При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, назначавшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.
Ингибиторы P-sp
Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-ГП. В случае применения церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими P-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами P-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови
Мощные индукторы изоферментов CYP3A и P-sp
У пациентов одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента CYP3A/P-ГП, приводило к 70% и 44% снижению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A/P-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами P-ГП.
Препараты, влияющие на рН желудка
Церитиниб демонстрирует pH-зависимую растворимость и становится плохо растворимым при повышении pH in vitro. Препараты, изменяющие кислотность (например, ингибиторы протоновой помпы, антагонисты H2-рецепторов, антациды), могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность. Совместное применение однократной дозы церитиниба 450 мг с ингибитором протоновой помпы (эзомепразолом) 40 мг/сутки в течение 6 дней у пациентов натощак снижало AUC церитиниба на 76 %, а Cmax — на 79 %. Исследование межлекарственного взаимодействия было разработано для изучения воздействия ингибитора протонного насоса при наихудшем варианте развития событий, однако в рамках клинического использования влияние ингибитора протонного насоса на значения экспозиции церитиниба оказалось менее выраженным. Специального исследования по оценке влияния препаратов, снижающих кислотность в желудке, на биодоступность церитиниба в равновесных условиях не проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов протоновой помпы, так как воздействие церитиниба может быть снижено. Данные о совместном применении H2-блокаторов или антацидов отсутствуют. Тем не менее риск клинически значимого снижения биодоступности церитиниба, вероятно, ниже при совместном применении с H2-блокаторами, если они вводятся за 10 часов до или через 2 часа после приема дозы церитиниба, а в случае с антацидами — при их введении за 2 часа до или через 2 часа после приема дозы церитиниба.
Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб
Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2C9
Церитиниб ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдается также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A.
Церитиниб in vivo классифицируется как сильный ингибитор CYP3A4 и обладает способностью взаимодействовать с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A, что может привести к повышению концентрации в сыворотке другого препарата. Совместное введение однократной дозы мидазолама (чувствительного к субстратам CYP3A) после 3-недельного приема церитиниба у пациентов (750 мг ежедневно натощак) увеличивало AUCinf мидазолама (90% ДИ) в 5,4 раза (4,6; 6,3) по сравнению с монотерапией мидазоламом. Следует избегать одновременного применения церитиниба с субстратами, в основном метаболизируемыми субстратами CYP2C9 или CYP2C9, которые имеют узкие терапевтические показатели (например, алфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанил и сиролимус) и по возможности следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые менее чувствительны к ингибированию CYP3A4. Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для совместно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP3A с узкими терапевтическими показателями.
Церитиниб in vivo классифицируется как слабый ингибитор CYP2C9. Совместное применение одной дозы варфарина (субстрат CYP2C9) после 3 недель приема церитиниба у пациентов (750 мг ежедневно натощак) увеличило AUCinf S-варфарин (90% ДИ) по сравнению с 54% (36%, 75%) по сравнению с монотерапией варфарином. Следует избегать одновременного применения церитиниба с субстратами, в основном метаболизируемыми CYP2C9 или CYP2C9, которые имеют узкие терапевтические показатели (например, фенитоин и варфарин). Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для совместно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP2C9 с узкими терапевтическими показателями. Если совместное применение с варфарином неизбежно возможно увеличение частоты международного нормализованного индекса (МНИ).
Субстраты изоферментов CYP2A6 и CYP2E1
Церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб повышает концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР.
Нельзя полностью исключать риск индукции других PXR (pregnane X receptor) регулируемых ферментов, помимо CYP3A4. Эффективность совместного введения оральных контрацептивов может быть снижена.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков
Церитиниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени OATP1B1 или OATP1B3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках OAT1 и OAT3, или трансмембранные переносчики органических катионов OCT1 или OCT2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно. Церитиниб ингибирует изоферменты интестинальный P-gp и БРРМЖ в клинически значимых концентрациях. Поэтому церитиниб повышает концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые транспортируются данными белками. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с субстратами БРРМЖ (например, розувастатином, топотеканом, сульфасалазином) и субстратами P-gp (дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином) и тщательно контролировать возникновение НЛР.
Фармакодинамические взаимодействия
При применении церитиниба наблюдается удлинение интервала QT. Поэтому следует с осторожностью применять церитиниб у пациентов, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов, которые принимают антиаритмические препараты, например антиаритмики I класса (такие как хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или III класса (такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), или другие лекарственные препараты, которые могут привести к удлинению интервала QT, например астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цисаприд и моксифлоксацин. В случае комбинированной терапии с данными препаратами показан мониторинг интервала QT.
Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадиятм и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин).
Взаимодействие с пищей/напитками
Препарат Зикадиятм рекомендуется принимать во время еды. Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей в зависимости от жирности употребляемых продуктов. Пациенты, у которых развилось сопутствующее заболевание и которые неспособны принимать препарат Зикадиятм вместе с пищей, могут принимать препарат натощак в качестве альтернативного метода терапии; при этом отказаться от приема пищи следует за два часа до и через час после приема дозы. Пациенты не должны переключаться между режимами приема препарата натощак и вместе с пищей. Рекомендации по последующей коррекции дозы препарата Зикадиятм при выявлении НЛР. Максимальная допустимая доза при приеме натощак составляет 450 мг.
Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку, вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.
Специальные предупреждения
Гипергликемия
Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом Зикадиятм, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.
При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№022282 от 25.02.2021.