Афинитор® (Эверолимус) · Таблетки 5 Миллиграмм
Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Таким образом, абсорбция и последующая элиминация эверолимуса могут быть подвержены влиянию препаратов, которые воздействуют на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.
Установленные, в том числе теоретически, взаимодействия с селективными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечислены в Таблице 2.
Ингибиторы CYP3A4 и PgP, увеличивающие концентрацию эверолимуса
Субстанции, которые являются ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут увеличивать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса
Субстанции, которые являются индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника.
Таблица 2. Влияние других активных веществ на эверолимус
Активное вещество по взаимодействию
Взаимодействие. Изменение AUC/Cmax эверолимуса
Соотношение среднегеометрических величин (наблюдаемый диапазон)
Рекомендации относительно сопутствующего применения
Сильные ингибиторы CYP3A4/PgP
Кетоконазол
AUC ↑ в 15,3 раза
(диапазон 11,222,5)
Cmax ↑ в 4,1 раза
(диапазон 2,67,0)
Сопутствующее лечение препаратом Афинитор® и сильными ингибиторами не рекомендуется.
Итраконазол, позаконазол, вориконазол
Не исследовалось. Предполагается значительное увеличение концентрации эверолимуса.
Телитромицин, кларитромицин
Нефазодон
Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир
Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP
Эритромицин
AUC ↑ в 4,4 раза
(диапазон 2,0–12,6).
Cmax ↑ в 2,0 раза
(диапазон 0,9–3,5).
Проявлять осторожность, когда невозможно избежать сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов PgP.
Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано внимательно следить за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть необходимость отмывочного периода продолжительностью не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Афинитор к той, которая применялась до начала одновременного применения.
Иматиниб
AUC ↑ в 3,7 раза.
Cmax ↑ в 2,2 раза.
Верапамил
AUC ↑ в 3,5 раза
(диапазон 2,2–6,3).
Cmax ↑ в 2,3 раза
(диапазон 1,3–3,8).
Пероральный циклоспорин
AUC ↑ в 2,7 раза
(диапазон 1,5–4,7).
Cmax ↑ в 1,8 раза
(диапазон 1,3–2,6).
Каннабидиол (ингибитор PgP)
AUC в 2,5 раза
Cmax в 2,5 раза
Флуконазол
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Дилтиазем
Дронедарон
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Ампренавир, фосампренавир
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, воздействующие на CYP3A4/PgP
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Следует избегать такой комбинации.
Сильные и умеренные индукторы CYP3A4
Рифампицин
AUC ↓63%
(диапазон 0–80%).
Cmax ↓58%
(диапазон 10–70%).
Избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4.
Если пациентам требуется сопутствующее применение сильного ингибитора CYP3A4, необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Афинитор® с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, используя шаг увеличения 5 мг или менее в День 4 и 8 после начала применения индуктора. Предполагается, что данная доза препарата Афинитор® скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без индукторов. Тем не менее, клинические данные по данной корректировке дозы отсутствуют. Если лечение с применением индуктора прекращается, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения
Дексаметазон
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия.
Антиэпилептические средства(например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия.
Эфавиренз, невирапин
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия.
Зверобой (Hypericum perforatum)
Не исследовалось. Предполагается значительное снижение воздействия.
В течение лечения эверолимусом не должны использоваться препараты, содержащие зверобой.
Препараты, концентрация в плазме которых может изменяться вследствие приема эверолимуса
На основании результатов in vitro установлено, что влияние ингибиторов PgP, CYP3A4 и CYP2D6 на системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, маловероятно. Тем не менее, нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение пероральной дозы мидазолама, чувствительным маркером субстрата CYP3A, с эверолимусом приводило к 25 % увеличению Cmax мидазолама и 30% увеличению AUC(0-∞) мидазолама. Подобный эффект, вероятно, обусловлен тем, что эверолимус ингибирует CYP3A4 в кишечнике. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность применяемых одновременно с ним пероральных субстратов CYP3A4. Тем не менее, не предполагается клинически значимого эффекта на воздействие субстратов CYP3A4 при системном введении.
Одновременное применение эверолимуса и Октреотид-депо увеличивало Cmin последнего с соотношением среднегеометрических величин (эверолимус/плацебо) 1,47. Невозможно установить клинически значимую эффективность ответа на применение эверолимуса у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями.
Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако не было зафиксировано различий в соответствующих уровнях эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) в двух группах лечения. Не наблюдалось увеличения числа нежелательных явлений, связанных с приемом экземестана среди пациентов с гормон-рецептор-положительным распространенным раком молочной железы, получавших данную комбинацию препаратов. Маловероятно, что повышение уровня экземестана будет влиять на эффективность или безопасность.
В исследовании EXIST-3 (исследование CRAD001M2304) эверолимус повышал концентрации противоэпилептических препаратов: карбамазепина, клобазама и метаболита клобазама — N-десметилклобазама, до приема очередной дозы на 10%. Увеличение концентраций этих противоэпилептических препаратов до приема очередной дозы может быть клинически незначительным, но, возможно, потребуется рассмотреть корректировку дозы для противоэпилептических препаратов с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. Эверолимус не оказывал влияния на концентрации противоэпилептических препаратов, которые являются субстратами для CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид), до приема очередной дозы.
Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента
Пациенты с сопутствующей терапией с применением ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (например, рамиприла) находятся в группе повышенного риска ангионевротического отека.
Вакцинация
Может изменяться иммунный ответ на вакцинацию, и, следовательно, в течение лечения препаратом Афинитор® вакцинация может быть менее эффективной. Во время лечения препаратом Афинитор® следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная гриппозная вакцина, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта- Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.
Лучевая терапия
Сообщалось об усилении токсичности лучевой терапии у пациентов, получающих эверолимус.
Специальные предупреждения
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
В течение применения эверолимуса и в период до 8 недель после окончания лечения женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или гормональный метод контрацепции с применением импланта, не содержащего эстроген, контрацептивные средства на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы, внутриматочная спираль [ВМС] и/или стерилизация женщины/мужчины).
Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№019538 от 10.10.2017.