Депакин® хроно (Вальпроевая кислота) · Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия, делимые 300 Миллиграмм
Воздействие вальпроевой кислоты на другие лекарственные препараты Вальпроевая кислота является ингибитором цитохрома Р450 изоферментов CYP2C9 и CYP3A. Поэтому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены с учетом соответствующих данных. Следующие взаимодействия являются особенно важными:
Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты и бензодиазепины
Препарат ДЕПАКИН® ХРОНО может усиливать действие других нейропсихотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты и бензодиазепины.
Необходимы: клинический мониторинг и возможная коррекция дозы.
Литий
Препарат ДЕПАКИН® ХРОНО не влияет на уровень лития в сыворотке крови, что подтверждено фармакокинетическим исследованием на взаимодействие, проведенном на молодых здоровых добровольцах мужского пола.
Фенобарбитал
Препарат ДЕПАКИН® ХРОНО повышает концентрацию фенобарбитала в плазме крови в связи с ингибирующим действием на печеночный катаболизм, что может привести к седативному эффекту, особенно у детей.
Рекомендуется: клиническое наблюдение в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным снижением дозы фенобарбитала при появлении признаков сонливости. При необходимости рекомендуется определение концентрации фенобарбитала в плазме крови.
Примидон
Препарат ДЕПАКИН® ХРОНО повышает концентрацию примидона в плазме крови и усиливает его нежелательные реакции (такие как седативный эффект). Это взаимодействие прекращается при длительном лечении.
Рекомендуется: клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, а также коррекция дозы примидона в случае необходимости.
Фенитоин
Препарат ДЕПАКИН® ХРОНО снижает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. В частности, это приводит к повышению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из участков его связывания с белками плазмы и снижает его печеночный катаболизм).
Рекомендуется: клиническое наблюдение, при определении концентрации фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать свободную фракцию.
Карбамазепин
Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия/вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия/вальпроевая кислота могут усиливать токсические эффекты карбамазепина.
Рекомендуется: клиническое наблюдение, особенно в начале комбинированной терапии и проведение коррекции дозы при необходимости.
Ламотриджин
Препарат ДЕПАКИН® ХРОНО снижает метаболизм ламотриджина и повышает период его полувыведения примерно в два раза. Это взаимодействие может привести к увеличению токсичности ламотриджина, в особенности к развитию тяжелых кожных реакций. Сообщалось о нескольких серьезных кожных реакциях, которые возникают в первые 6 недель совместного лечения и частично проходят после прекращения лечения, или в некоторых случаях, только после соответствующего лечения. Поэтому, рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, снижение дозы ламотриджина.
Зидовудин
На фоне применения вальпроата натрия/вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что повышает риск токсического действия зидовудина.
Фелбамат
Препарат ДЕПАКИН® ХРОНО может привести к снижению среднего клиренса фелбамата почти на 16%.
Оланзапин
Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови.
Руфинамид
Возможно повышение концентрации руфинамида в плазме крови, что зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении у детей, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.
Кветиапин
Комбинация вальпроат натрия/вальпроевая кислота и кветиапин может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.
Пропофол
Вальпроевая кислота может привести к увеличению плазменных концентраций пропофола. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Нимодипин
Нимодипин в сочетании с вальпроевой кислотой может увеличить плазменную концентрацию нимодипина на 50%.
Действие других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты: на фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается.
В случае применения препарата в составе комбинированной терапии дозы необходимо скорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнем препарата в крови. При комбинированном приеме фелбамата с вальпроатом натрия может наблюдаться снижение клиренса вальпроевой кислоты на 22-50%, что может привести к дозозависимому повышению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Рекомендуется: мониторинг плазменных концентраций.
При комбинации фенитоина или фенобарбитала с вальпроевой кислотой может повыситься уровень метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому у пациентов, получающих оба препарата, необходимо тщательно контролировать признаки гипераммониемии.
Мефлохин
На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается индуцирующий судороги эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических судорог при комбинированном приеме вальпроевой кислоты и мефлохина.
Препараты, обладающие высокой способностью связываться с белками: одновременное применение вальпроата с препаратами, обладающими высокой способностью связываться с белками (например, ацетилсалициловая кислота), может привести к повышению концентрации несвязанной формы вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Циметидин или эритромицин
Одновременное применение циметидина или эритромицина, может приводить к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови (вследствие снижения метаболизма вальпроевой кислоты в печени).
Карбапенемы
При одновременном применении вальпроевой кислоты с карбапенемами (например, панипенем, меропенем, имипенем) наблюдалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови на 60-100% в течение 2 дней, которое иногда сочеталось с возникновением приступов. Последствия возможного взаимодействия вальпроевой кислоты и карбапенемов у пациентов, состояние которых было стабильно при монотерапии вальпроевой кислотой, считаются неконтролируемыми. Данный эффект обусловлен быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты при одновременном приеме карбапенемов.
Следует избегать одновременного применения карбапенемов с вальпроевой кислотой. Если невозможно избежать лечения антибиотиками, следует проводить тщательный мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
Рифампицин
На фоне применения рифампицина может снижаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому может потребоваться коррекция дозы вальпроата при одновременном применении с рифампицином.
Ингибиторы протеазы
При одновременном применении с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, снижается концентрация вальпроата в плазме крови.
Холестирамин
Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.
Эстрогенсодержащие препараты
Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов, поскольку это действующее вещество не обладает энзим-индуцирующим эффектом. Однако было показано, что эстрогены и эстрогенсодержащие препараты индуцируют активность фермента UGT in vitro и in vivo. Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 отвечают за 40% биотрансформации вальпроевой кислоты. Фармакокинетические исследования, научные публикации и постмаркетинговые исследования показали, что эстрогенсодержащие препараты, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата.
Метамизол
Метамизол является индуктором некоторых изоферментов цитохрома Р450 и потенциальным индуктором уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераз (УГТ), участвующих в биотрансформации вальпроата. Таким образом, метамизол может усиливать метаболизм вальпроата и снижать уровень вальпроата в сыворотке крови, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата. Во время комбинированного лечения вальпроатами и метамизолом врачи должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог или контроль маниакальных эпизодов) и при необходимости инициировать регулярный мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови. В случае снижения уровня в сыворотке крови, рецидива эпилептических судорог или маниакальных эпизодов, лечение следует скорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнем в сыворотке крови.
Метотрексат
В некоторых случаях в течение нескольких часов после применения метотрексата описано значительное снижение концентрации вальпроата в сыворотке крови и возникновение клинических симптомов, таких как эпилептические судороги. При одновременном применении этих препаратов следует контролировать клинический ответ (контроль судорог или маниакальных эпизодов) и при необходимости начать тщательный, регулярный и надлежащий мониторинг концентрации вальпроата в сыворотке крови.
Другие формы взаимодействия
Риск поражения печени
Следует избегать одновременного применения салицилатов у детей из-за риска гепатотоксичности. Одновременное применение вальпроата и некоторых других противосудорожных препаратов повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста. Лечащему врачу следует контролировать функцию печени на основании клинической картины и лабораторных анализов при назначении комбинированной терапии вальпроатом и другими потенциально гепатотоксичными противосудорожными препаратами. При выявлении значимых изменений лабораторных показателей следует снизить дозу или отменить прием вальпроата и/или другого потенциально гепатотоксичного препарата комбинации.
Потенциально гепатотоксичный лекарственный препарат и алкоголь могут повысить токсичность вальпроевой кислоты в печени.
Каннабидиол
Во время клинических исследований и в публикациях сообщалось о повышении активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза выше верхней границы референсных значений у пациентов всех возрастов, получавших одновременно каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг массы тела и вальпроат. Риск повышения активности трансаминаз зависит от возраста пациента (дети младшего возраста более уязвимы), дозы каннабидиола и исходных значений трансаминаз. Кроме того, одновременное применение клобазама, по-видимому, является дополнительным фактором риска повышения активности трансаминаз. Кроме того, было описано, что одновременное применение вальпроата и каннабидиола увеличивает частоту возникновения тромбоцитопении, диареи и потери аппетита. Для контроля функции печени и количества тромбоцитов необходим клинический и лабораторный мониторинг со стороны лечащего врача при назначении комбинированной терапии вальпроатом и каннабидиолом (особенно при совместном применении клобазама). При обнаружении выраженных изменений результатов анализов необходимо снизить дозу или отменить прием вальпроата и/или каннабидиола.
Антагонисты витамина К
Вальпроевая кислота не обладает фермент-индуцирующим эффектом, она не снижает общую концентрацию в плазме крови эстрогена и прогестерона у женщин, использующих гормональную контрацепцию. По той же причине вальпроат не снижает общую концентрацию антагонистов витамина К в плазме крови.
Однако препарат ДЕПАКИН® ХРОНО может повышать уровень свободной фракции варфарина из-за конкурентного связывания с альбумином. Поэтому необходим тщательный контроль уровня протромбина у пациентов, получающих антагонисты витамина К.
Топирамат и ацетазоламид
Одновременный прием вальпроата с топираматом или ацетазоламидом может вызвать развитие энцефалопатии и/или гипераммониемии.
Пациентам, которые получают лечение этими препаратами, следует проводить тщательный мониторинг на симптомы гипераммониемической энцефалопатии.
Пивалат-конъюгированные средства
Одновременное применение вальпроата и пивалат-конъюгированных лекарственных средств, снижающих концентрацию карнитина (таких как цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециллинам) не рекомендуется, поскольку может приводить к развитию гипокарнитинемии. Пациенты, у которых нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов гипокарнитинемии.
Специальные предупреждения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№013747 от 09.11.2018.