Депакин® Хроносфера™ (Вальпроевая кислота) · Гранулы пролонгированного действия 500 Миллиграмм
Вальпроат противопоказан:
- при беременности, за исключением случаев отсутствия подходящего альтернативного лечения;
- женщинам с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности.
Применение вальпроатов у подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом: см. параграф «Беременность – Подростки и мужчины с репродуктивным потенциалом» ниже.
Беременность и женщины с репродуктивным потенциалом
Тератогенность и влияние на нервно-психическое развитие после внутриутробного воздействия вальпроатов
Как монотерапия вальпроатом, так и комбинированная терапия вальпроатом с другими противоэпилептическими препаратами часто ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. Имеющиеся данные показывают повышенный риск тяжелых врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития как при монотерапии вальпроатом, так и при комбинированной терапии, по сравнению с популяцией, не получавшей вальпроат внутриутробно. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей. У животных тератогенный эффект наблюдался у мышей, крыс и кроликов.
Врожденные пороки развития после внутриутробного воздействия вальпроатов
Имеющиеся данные продемонстрировали, что около 11% детей женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, имели тяжелые врожденные пороки развития, что больше, чем риск тяжелых пороков развития, обнаруженный в общей популяции (около 2–3%).
Риск тяжелых врожденных пороков развития у детей, матери которых получали во время беременности противоэпилептическую комбинированную терапию, включающую вальпроат, выше, чем при противоэпилептической комбинированной терапии без вальпроата.
Такой риск является дозозависимым при монотерапии вальпроатом, а имеющиеся данные позволяют предположить, что он также является дозозависимым при комбинированной терапии с вальпроатом. Однако пороговую дозу, ниже которой не существует никакого риска, установить невозможно.
Имеющиеся данные продемонстрировали увеличение частоты возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врожденная расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также множественные аномалии, связанные с различными системами организма.
Воздействие вальпроата внутриутробно может также привести к ухудшению/потере слуха вследствие пороков развития уха и / или носа (побочный эффект) и / или прямого токсического воздействия на слух. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушение слуха. Последствия не были сообщены для всех описанных случаев.
На момент получения результатов в большинстве случаев изменений не наблюдалось, выздоровления не наступало.
Внутриутробное влияние вальпроата может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.
Нарушения нервно-психического развития после внутриутробного воздействия вальпроатов
Внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений нервно-психического развития у детей. Риск нарушений нервно-психического развития (включая аутизм), по-видимому, зависит от дозы, когда вальпроат принимается в качестве монотерапии, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных.
При назначении вальпроата в составе комбинированной терапии совместно с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности, риск нарушений нервно-психического развития у ребенка также значительно возрастает по сравнению с таковым в общей популяции или у матерей с эпилепсией, не получавшими терапию.
Период беременности, в течение которого имеется риск развития данных эффектов, неизвестен, и нельзя исключать возможность риска на протяжении всей беременности.
При назначении вальпроата в качестве монотерапии, исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития, показывают, что до 30–40% детей испытывают задержки в раннем развитии, такие как более позднее появление речи и самостоятельной ходьбы, сниженные интеллектуальные способности, плохие языковые навыки (речь и понимание) и проблемы с памятью.
Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя нельзя исключать роль отягощающих факторов, у детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно, есть доказательства того, что снижение IQ может быть независимым от IQ матери.
Данные о долгосрочных результатах ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу того, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, демонстрируют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.
Согласно ограниченным данным, полученным из другого исследования, у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, чаще могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (увеличение риска приблизительно в 1,5 раза), по сравнению с общей популяцией.
Женщины с репродуктивным потенциалом
Препарат Депакин® Хроносфера™ не следует применять у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. Если никакое другое лечение не представляется возможным, лечение препаратом Депакин® Хроносфера™ можно начать только в том случае, если выполняются условия Программы по предупреждению беременности, в частности:
- пациентка не беременна (тест на беременность с использованием плазмы с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения);
- пациентка использует, по крайней мере, один эффективный метод контрацепции;
- пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.
У женщин с репродуктивным потенциалом необходимо тщательно переоценивать соотношение пользы и риска через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже 1 раза в год).
Эстрогенсодержащие препараты
Эстрогенсодержащие препараты, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально к снижению эффективности вальпроата.
Если женщина планирует беременность
Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить необходимость терапии вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков применения вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.
Применение добавок фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск развития дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития или мальформации в результате воздействия вальпроата.
Беременные женщины
Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев отсутствия подходящего альтернативного лечения.
Если женщина, принимающая вальпроат, забеременела, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения.
Если, несмотря на известные риски применения вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, то:
- необходимо назначать минимальную эффективную дозу;
- следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько меньших доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.
Всех пациенток, применяющих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата
- следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций.
До родов
До родов у матери должны быть проведены коагуляционные тесты, включая определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания крови (активированного частичного тромбопластинового времени: АЧТВ).
Риск у новорожденных
- Сообщалось о развитии очень редких случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или обусловлен снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако, этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита фактора витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами ферментов. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагуляционные тесты.
- Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместре беременности.
- Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
- Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместре беременности.
Постнатальный мониторинг/мониторинг детей
Необходимо осуществлять тщательный мониторинг нервно-психического развития детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время беременности, и начать подходящее лечение как можно раньше, при необходимости.
Подростки и мужчины с репродуктивным потенциалом
Риски для детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроатом
Потенциальный риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, которые получали лечение вальпроатом в течение 3 месяцев до зачатия
Ретроспективное обсервационное исследование, проведенное в 3 скандинавских странах, указывает на повышенный риск нарушений нервно-психического развития у детей (в возрасте от 0 до 11 лет), рожденных от мужчин, получавших монотерапию вальпроатом в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рожденными от мужчин, получавших монотерапию ламотриджином или леветирацетамом, с скорректированным отношением рисков (ОР) 1,50 (95% ДИ: 1,09–2,07). Скорректированный совокупный риск нарушений нервно-психического развития составлял от 4,0% до 5,6% в группе вальпроата по сравнению с 2,3–3,2% в комбинированной группе ламотриджина/леветирацетама. Количество пациентов, включенных в исследование, было недостаточным для изучения связи с конкретными подтипами нарушений нервно-психического развития.
Пределы исследования включали потенциальный искажающий фактор, связанный с показанием и различиями в продолжительности последующего наблюдения за группами воздействия. Среднее время последующего наблюдения у детей в группе вальпроата составляло от 5 до 9,2 лет по сравнению с от 4,8 до 6,6 лет у детей в группе ламотриджина/леветирацетама. Возможен повышенный риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроатом в течение 3 месяцев до зачатия, однако причинно-следственная связь с вальпроатом не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивали риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, прекративших прием вальпроата в течение более 3 месяцев до зачатия (т. е. допускающих новый сперматогенез без воздействия вальпроата).
В качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен информировать подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом об этом потенциальном риске и обсудить с пациентом следующее:
необходимость применения эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения, в том числе для их партнерш;
недопустимость донорства спермы во время лечения вальпроатом и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения вальпроатом.
Лечение вальпроатом у подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом, должно регулярно пересматриваться врачом, назначающим препарат, чтобы определить, остается ли вальпроат наиболее подходящим лечением. Для пациентов мужского пола, планирующих зачать ребенка, следует рассмотреть и обсудить с пациентами альтернативные варианты лечения. В каждом случае необходимо оценивать индивидуальные ситуации. При необходимости рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, специализирующемуся в лечении эпилепсии.
Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациентом (или его законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом.
Кормление грудью
Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьирует от 1 до 10% от содержания в сыворотке крови матери. Гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, матери которых получали вальпроат.
Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Депакин® Хроносфера™ с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Аменорея, поликистоз яичников и повышение концентрации тестостерона были зарегистрированы у женщин, принимающих вальпроат. Применение вальпроата также может влиять на фертильность мужчин (в частности, в виде снижения подвижности сперматозоидов). Расстройства фертильности в некоторых случаях обратимы по крайней мере через 3 месяца после отмены лечения. Кроме того, в незначительном количестве случаев сообщалось, что значительное снижение дозы может улучшить фертильность. Однако в иных случаях обратимость нарушений мужской фертильности неизвестна.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациентов, особенно тех, кто управляет транспортными средствами и механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной противосудорожной терапии или комбинации препарата Депакин® Хроносфера™ с другими препаратами, способными усиливать сонливость.
Рекомендации по применению
Девочки и женщины с репродуктивным потенциалом
Лечение вальпроатом должно быть начато и контролироваться врачом-специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии. Вальпроат не следует применять у девочек и женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. В этом случае вальпроат назначается и отпускается в соответствии с Программой по предупреждению беременности среди пациенток, принимающих вальпроат.
Подростки и мужчины с репродуктивным потенциалом
Рекомендуется, чтобы лечение вальпроатом начиналось и контролировалось специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии.
Препарат Депакин® Хроносфера™ представляет собой лекарственную форму, которая особенно хорошо подходит для применения у детей (если они могут глотать мягкую пищу) или у взрослых, которые испытывают трудности с глотанием.
Препарат Депакин® Хроносфера™ представляет собой лекарственную форму вальпроата с пролонгированным высвобождением, которая приводит к снижению пиковых плазменных концентраций и обеспечивает более равномерные концентрации в течение 24-часового периода.
Для детей в возрасте младше 11 лет из пероральных лекарственных форм больше подходят сироп, пероральный раствор и гранулы с пролонгированным высвобождением.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№013590 от 23.10.2018.