Дифактра (Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
In vitro долутегравир ингибирует почечные транспортеры органических катионов OCT2 (IC50=1,93 мкм) и мультилекарственный экструзионный транспортер токсинов (MATE) 1 (IC50=6,34 мкм). In vivo долутегравир ингибирует канальцевую секрецию креатинина, ингибируя OCT2 и потенциально MATE1. Долутегравир может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, выведенных через OCT2 или MATE1 (дофетилид и метформин, см. табл. 3).
In vitro долутегравир подавлял базолатеральные почечные транспортеры, транспортер органических анионов (ОАТ) 1 (IC50=2,12 мкм) и OAT3 (IC50=1,97 мкм). Однако in vivo долутегравир не влияет на плазменные концентрации тенофовира или пара-аминогиппурата, субстратов OAT1 и OAT3.
In vitro долутегравир не подавляет (IC50 более 50 мкм) следующие элементы: цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронозилтрансферазу 1A1 (UGT1A1), UGT2B7, P-гликопротеин (P-gp), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP), насос для отвода желчной соли (BSEP), полипептид переноса органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, белок множественной лекарственной устойчивости (MRP)2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных и результатов испытаний лекарственного взаимодействия вероятно, что долутегравир не окажет влияния на фармакокинетику лекарств, являющиеся субстратами данных ферментов или переносчиков.
В исследованиях лекарственного взаимодействия долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: даклатасвир, тенофовир, метадон, мидазолам, рилпивирин и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол. Используя перекрестное сравнение с историческими фармакокинетическими данными для каждого взаимодействующего лекарственного препарата, было установлено, что долутегравир не влияет на фармакокинетику следующих препаратов: атазанавир, дарунавир, эфавиренц, этравирин, фосампренавир, лопинавир, ритонавир и боцепревир.
Воздействие других агентов на фармакокинетику долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида
Долутегравир: долутегравир, являясь одним из компонентов препарата ДИФАКТРА, метаболизируется UGT1A1 с некоторым участием CYP3A.
Долутегравир также является субстратом для UGT1A3, UGT1A9, BCRP и P-gp in vitro. Лекарства, индуцирующие эти ферменты и переносчики, могут способствовать снижению концентрации долутегравира в плазме и снижать терапевтический эффект долутегравира.
Одновременный прием долутегравира и других препаратов, ингибирующих данные ферменты, может повысить концентрацию долутегравира в плазме.
Этравирин значительно снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина был смягчен одновременным приемом лопинавира/ритонавира или дарунавира/ритонавира и, как ожидается, будет смягчен приемом атазанавира/ритонавира (см табл. 3).
In vitro долутегравир не являлся субстратом OATP1B1 или OATP1B3.
Основываясь на результатах испытаний лекарственного взаимодействия, следующие препараты можно назначать в комбинации с долутегравиром без корректировки дозы: атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, даклатасвир, боцепревир, элбасвир/гразопревир, метадон, содержащие оральные контрацептивы, мидазоламодесодержащие препараты и этинилэстрадиол, преднизон, рифабутин, рилпивирин и софосбувир/велпатасвир.
Эмтрицитабин и тенофовир алафенамид: тенофовир алафенамид, являющийся одним из компонентов препарата ДИФАКТРА, является субстратом P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3.
Лекарства, оказывающее значительное влияние на активность P-gp и BCRP, могут приводить к изменениям абсорбции тенофовир алафенамида (см. таблицу 1). Предполагается, что препараты, индуцирующие активность P-gp, уменьшат абсорбцию тенофовир алафенамида, что приведет к снижению концентрации тенофовир алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата ДИФАКТРА и развитию резистентности.
Совместный прием препарата ДИФАКТРА с другими препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы), может увеличивать абсорбцию и концентрацию тенофовир алафенамида в плазме.
Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или UGT1A1. Тенофовир алафенамид является слабым ингибитором CYP3A in vitro и не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo.
На основании исследований лекарственного взаимодействия, проведенных с эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается, при сочетании эмтрицитабина и тенофовир алафенамида со следующими антиретровирусными препаратами: атазанавир с ритонавиром или кобицистатом, дарунавир или ритонавир, кобицистат, долутегравир, эфавиренц, ледипасвир, лопинавир/ритонавир, маравирок, невирапин, ралтегравир, рилпивирин и софосбувир. При сочетании эмтрицитабина и тенофовир алафенамида со следующими препаратами клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось и не ожидается: бупренорфин, итраконазол, кетоконазол, лоразепам, метадон, мидазолам, налоксон, норбупренорфин, норгестимат/этинилэстрадиол и сертралин.
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия
Исследований лекарственного взаимодействия долутегравира и фиксированной дозы эмтрицитабина и тенофовир алефенамида или комбинации фиксированных доз всех трех компонентов не проводились.
Информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях с долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом представлена ниже в таблицах 1.
Данные рекомендации основаны либо на испытаниях лекарственного взаимодействия, либо на прогнозируемых взаимодействиях из-за ожидаемой величины взаимодействия и возможности серьезных побочных эффектов или потери эффективности.
Таблица 1. Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия для долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида: изменения в дозе могут быть рекомендованы на основании испытаний лекарственного взаимодействия или прогнозируемых взаимодействий
Класс сопутствующих препаратов:
Название препарата
Влияние на концентрацию долутегравира, тенофовир алафенамида и/или сопутствующего препарата
Клинические замечания
Антиаритмические:
Дофетилид
↑ Дофетилид
Совместный прием с долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом противопоказан.
Антимикобактериальные препараты:
Рифабутин
Рифампицин
Рифапентин
↓ Долутегравир
↓ Тенофовир алафенамид
Не рекомендуется одновременный прием долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида с рифабутином, рифампицином или рифапентином.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы
↓ Долутегравир
Необходимо скорректировать дозу долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата ДИФАКТРА.
Не рекомендуется принимать долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в сочетании с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
Эфавиренц
↓ Долутегравир
Необходимо скорректировать дозу долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата ДИФАКТРА.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
Невирапин
↓ Долутегравир
Необходимо скорректировать дозу долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата ДИФАКТРА.
Ингибиторы протеазы:
Типранавир/ритонавир
↓ Долутегравир
↓Тенофовир алафенамид
Не рекомендуется одновременный прием препарата ДИФАКТРА с типранавир/ритонавиром. Ожидается, что экспозиция тенофовира алафенамида снизится, если типранавир/ритонавир используется в комбинации с эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом.
Другие комбинации
Карбамазепин
Окскарбазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
↓ Долутегравир
↓Тенофовир алафенамид
Необходимо рассмотреть альтернативный вариант противосудорожных препаратов.
Зверобой (Hypericum perforatum)
↓ Долутегравир
↓Тенофовир алафенамид
Не рекомендуется одновременный прием препарата ДИФАКТРА со зверобоем.
Препараты, содержащие поливалентные катионы (например, магний или алюминий): антациды, содержащие катионы, или слабительные препараты, содержащие сукральфатный буфер
↓ Долутегравир
Препарат ДИФАКТРА необходимо назначать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих поливалентные катионы.
Кальцийсодержащие или железосодержащие добавки в пероральной форме, включая поливитамины, содержащие кальций или железо
↓ Долутегравир
Препарат ДИФАКТРА необходимо назначать за 2 часа до или через 6 часов после приема добавок, содержащих кальций или железо. Помимо всего, долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид и добавки, содержащие кальций или железо можно принимать вместе с пищей.
Метформин
↑ Метформин
При одновременном применении необходимо ограничить общую суточную дозу метформина до 1000 мг в начале приема метформина или препарата ДИФАКТРА.
При прекращении приема препарата ДИФАКТРА, может потребоваться корректировка дозы метформина. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови при одновременном применении и после отмены препарата ДИФАКТРА.
Кетоконазол
Итраконазол
Флуконазол
Исавуконазол
↑ Тенофовир алафенамид
Не рекомендуется применение теновофир алафенамида в дозировке 25 мг.
Препараты, влияющие на функцию почек
Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками за счет комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, совместное применение препарата ДИФАКТРА с препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может способствовать повышению концентрации эмтрицитабина, тенофовира и других препаратов, выводимых через почки, что может повлечь за собой повышение риска побочных реакций. Например, некоторые препараты, выводящиеся активной канальцевой секрецией, включают, но не ограничиваются ими. К ним относятся: ацикловир, цидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин), а также большие дозы или множественные НПВП.
Специальные предупреждения
Гиперчувствительность
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, сопровождающаяся сыпью, конституциональными признаками и иногда дисфункцией органов, включая повреждение печени. Необходимо отменить прием препарата ДИФАКТРА при появлении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности (сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, мышечными или суставными болями, волдырями или шелушением кожи, волдырями или поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, ангионевротическим отеком, затрудненным дыханием, включая, но не ограничиваясь ими). Следует контролировать клиническое состояние пациентов, включая показатели печеночных аминотрансфераз и начать соответствующую терапию. Задержка отмены препарата ДИФАКТРА или других подозрительных агентов после возникновения реакции гиперчувствительности может носить жизнеугрожающий характер. Прием препарата ДИФАКТРА противопоказан пациентам с предшествующей реакцией гиперчувствительности.
Гепатотоксичность
Сообщалось о нежелательных событиях со стороны печени у пациентов, принимавших долутегравирсодержащий режим приема. Пациенты с гепатитом B или C могут подвергаться риску ухудшения или повышения уровня трансаминаз при применении препарата ДИФАКТРА. В некоторых случаях повышение уровня трансаминаз свидетельствовало о возникшем синдроме восстановления иммунитета или реактивации гепатита B, в особенности в условиях отмены противогепатитной терапии. У пациентов, получавших терапию, содержащую долутегравир, без предшествующего заболевания печени или других идентифицируемых факторов риска, наблюдались случаи гепатотоксичности, включая повышение биохимических показателей печени в сыворотке крови, гепатит и острую печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях поражения печени вследствие приема препаратов с фиксированными дозами абакавира, долутегравира и ламивудина, которые приводили к трансплантации печени. Рекомендуется проводить мониторинг на предмет гепатотоксичности.
Нефротоксичность
Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию при применении препаратов, содержащих тенофовир алафенамид. Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности в результате хронического воздействия низких уровней тенофовира при одновременном приеме с тенофовир алафенамидом.
Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале терапии препаратом ДИФАКТРА, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов, если это клинически целесообразно. Пациентам, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть возможность отмены препарата ДИФАКТРА.
Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа из-за лекарственного взаимодействия
Одновременное применение препарата ДИФАКТРА с другими препаратами может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут повлечь за собой:
• утрату терапевтического эффекта препарата ДИФАКТРА и возможное развитие резистентности
• возможные клинически значимые побочные реакции от более сильного воздействия сопутствующих препаратов.
В отношении сопутствующих препаратов, взаимодействие с которыми может быть сведено к минимуму, см. таблицу 1 о шагах по предотвращению или контролю этих возможных и известных значимых лекарственных взаимодействиях, включая рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть возможность лекарственного взаимодействия до и во время терапии препаратом ДИФАКТРА; пересмотреть прием сопутствующих препаратов во время терапии препаратом ДИФАКТРА; и наблюдать за побочными реакциями, связанными с приемом сопутствующих препаратов.
Устойчивость к классу интегразы
При принятии решения о применении долутегравира при наличии устойчивости к классу интегразы следует учитывать, что активность долутегравира значительно снижена в отношении вирусных штаммов, содержащих Q148+≥2 вторичных мутации из G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неизвестно, в какой степени долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии устойчивости к такому классу интегразы.
Оппортунистическая инфекция
Пациентов следует проинформировать о том, что долутегравир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию и что у них все еще могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих ассоциированных с ВИЧ заболеваний.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают ломоту в суставах, ригидность суставов или затруднение движений.
Повышение веса и метаболические нарушения
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, а также уровней липидов и глюкозы в крови. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов и массы тела, то в некоторых случаях имеются доказательства лечебного эффекта. При мониторинге липидов крови и уровня глюкозы следует руководствоваться установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует контролировать в соответствии с клиническими показаниями.
Митохондриальная функция после воздействия внутриутробно
Аналоги Nucleos(t)ide могут в различной степени влиять на функцию митохондрий, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся внутриутробному и/или послеродовому воздействию аналогов нуклеозидов; в основном они касались схем лечения, содержащих зидовудин. Основными зарегистрированными побочными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носили временный характер. О поздних неврологических расстройствах сообщалось редко (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Являются ли такие неврологические расстройства временными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти данные следует учитывать в отношении любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогов nucleos(t)ide, у которого имеются тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Тройная нуклеозидная терапия
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологических неудач и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов при приеме тенофовира дизопроксилом в сочетании с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином один раз в день. Следовательно, те же проблемы могут возникнуть, если препарат ДИФАКТРА назначают с третьим аналогом нуклеозида.
Обострение гепатита B в тяжелой форме у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ-1 и вирусом гепатита В
Пациентов с ВИЧ-1 необходимо обследовать на наличие хронического вируса гепатита В (HBV) перед началом антиретровирусной терапии.
Случаи остро протекающих тяжелых обострений гепатита В (например, декомпенсация печени и печеночная недостаточность) были зарегистрированы у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В, а также у пациентов, прекративших прием препаратов, содержащих тенофовир дизопроксил фумарат. Данные реакции могут возникнуть при отмене терапии препаратом ДИФАКТРА. У пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и HBV, прекратившие прием препарата ДИФАКТРА, должен проводиться тщательный мониторинг как с клиническим, так и с лабораторным наблюдением в течении длительного времени после отмены терапии. При необходимости, может потребоваться начало терапии против вируса гепатита В, в особенности у пациентов с прогрессирующим заболеванием или циррозом печени, поскольку после терапии обострение гепатита может привести к печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности.
Синдром иммунной реактивации
Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включавшую долутегравир и эмтрицитабин, два компонента долутегравира, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид. На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответной иммунной реакцией на терапию может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, вызывающие серьезные клинические состояния или ухудшения симптомов (как например инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii [PCP] или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), как сообщается, также возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время до начала заболевания более изменчиво и может наступить через длительное время после начала лечения.
Новое начало или ухудшение почечной недостаточности
О нарушении функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони (повреждение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией), сообщалось при использовании пролекарств тенофовира как в токсикологических исследованиях на животных, так и в исследованиях у людей-добровольцев. Прием препарата ДИФАКТРА не рекомендуются пациентам с расчетным клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин, поскольку данных в этой популяции недостаточно.
Пациенты, принимающие пролекарства тенофовира с нарушением функции почек, и пациенты, принимающие нефротоксичные препараты, включая нестероидные противовоспалительные препараты, подвергаются повышенному риску развития побочных реакций со стороны почек.
Перед началом и во время терапии препаратом ДИФАКТРА, у всех пациентов следует провести оценку клиренса креатинина, уровня глюкозы и белка в моче. У пациентов с хроническим заболеванием почек при приеме пролекарств тенофовира следует контролировать уровень фосфора в сыворотке крови, поскольку они в большей степени подвергаются повышенному риску развития синдрома Фанкони. Следует отменить прием препарата ДИФАКТРА у пациентов, у которых наблюдается клинически значимое снижение функции почек или признаки синдрома Фанкони.
Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Сообщалось о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая летальные исходы, при применении аналогов нуклеозидов, включая эмтрицитабин, комбинацию долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида в таблетках, тенофовир дизопроксил фумарата, других пролекарств тенофовира, отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Терапию препаратом ДИФАКТРА следует приостановить у любого пациента с развивающейся клинической или лабораторной картиной лактоацидоза или выраженной гепатотоксичностью (включающие гепатомегалию и стеатоз даже в случае отсутствия заметного повышения уровня трансаминаз).
Дети
Препарат ДИФАКТРА следует назначать детям в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг, поскольку препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз, компоненты которых невозможно скорректировать. Безопасность и эффективность были установлены для отдельных компонентов в данной весовой группе.
Пациенты пожилого возраста
Долутегравир: исследования долутегравира не включали достаточное количество субъектов в возрасте от 65 лет и старше для сравнения с субъектами молодого возраста. Следует соблюдать осторожность при назначении долутегравира пациентам пожилого возраста, что часто сопровождается снижением функции печени, почек или сердца, а также усилением сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.
Эмтрицитабин и Тенофовир алафенамид: никаких различий в безопасности или эффективности между пациентами пожилого возраста и взрослыми в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не рекомендуется корректировать дозу препарата ДИФАКТРА у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику препарата ДИФАКТРА не изучалось. Следовательно, препарат ДИФАКТРА не рекомендуется к применению пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью
Препарат ДИФАКТРА не рекомендуется к применению пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (с расчетным клиренсом креатинина <30 мл/мин), поскольку препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз и коррекция каждого компонента не является возможным. Не рекомендуется корректировать дозу препарата у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (с расчетным клиренсом креатинина ≥30 мл/мин).
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026486 от 14.02.2025.