Доцетаксел Сандоз® (Доцетаксел) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других лекарственных средств.
Испытания in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться под воздействием одновременно принимаемых соединений, индуцирующих, ингибирующих цитохром Р450-3А или метаболизирующихся посредством цитохрома Р450-3А (и, таким образом, способных конкурентным путём подавлять этот фермент), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Следует проявлять осторожность при одновременном лечении этими препаратами, так как возможны существенные взаимодействия.
Доцетаксел очень хорошо связывается с белками (>95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействия in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связь доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном назначении. Ограниченные данные единственного неконтролируемого исследования указывают на взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинированном назначении с доцетакселом клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.
Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизона изучали на пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется посредством СУР3А4, а преднизон, как известно, индуцирует СУР3А4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдали.
Сообщались клинические случаи, соответствующие увеличению токсичности доцетаксела при его комбинации с ритонавиром. Механизм, лежащий в основе данного взаимодействия, заключается в ингибировании CYP3A4, основного изофермента, участвующего в метаболизме доцетаксела ритонавиром.
На основе экстраполяции из фармакокинетического исследования с кетоконазолом у 7 пациентов необходимо принять во внимание 50% снижение дозы доцетаксела, если пациентам требуется одновременное введение сильного ингибитора CYP3A4, таких как, азольные фунгициды, ритонавир и некоторые макролиды (кларитромицин, телитромицин).
Следует избегать совместного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавира, нефазодона, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазола).
Специальные предупреждения
В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого премедикация, заключающаяся в применении перорального кортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в день (т.е. по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае терапии метастатического кастрационно-резистентного рака простаты, премедикация состоит из перорального дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.
Гематология
Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией на доцетаксел. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, но этот срок может быть короче при повторных циклах лечения. Следует чаще проводить развернутый анализ крови всем пациентам, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом следует возобновить при восстановлении числа нейтрофилов до уровня ≥1.500 клеток/мм3.
В случае тяжёлой нейтропении (<500 клеток/мм3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии доцетакселом, в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение.
У пациентов, получавших лечение комбинацией доцетакселом с цисплатином и 5-фторурацилом (ТCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если пациенты с профилактической целью получали Г-КСФ. Пациентам, получающим ТCF, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг пациентов, находящихся на лечении ТCF.
У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда пациентам проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Необходимость первичной профилактики с Г-КСФ рассматривается у пациентов с адъювантной терапией ТАС по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими ТАС.
Желудочно-кишечные реакции
Рекомендуется применять с осторожностью при лечении пациентов с нейтропенией, особенно пациентов из группы риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство случаев произошло во время первого или второго цикла лечения, включающего доцетаксел, развитие энтероколита может произойти в любое время и привести к смерти уже в первый день проявления. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних проявлений тяжелой желудочно-кишечной токсичности.
Реакции повышенной чувствительности
Пациенты подлежат строгому наблюдению для выявления реакций повышенной чувствительности, особенно, во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому все средства, необходимые для лечения гипотензии и бронхоспазма, должны быть наготове. В случае развития слабо выраженных реакций повышенной чувствительности, таких как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуется отмены препарата, тогда как развитие тяжёлых реакций, как тяжёлая гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема требует немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Нельзя назначать повторное введение доцетаксела пациентам с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности к нему.
Кожные реакции
Наблюдалась локальная эритема кожи конечностей (ладони рук и подошвы стоп) с отеком и последующим шелушением. Сообщалось о серьезных симптомах, таких как высыпания с последующим шелушением, которые привели к прерыванию или прекращению лечения доцетакселом.
При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений и находиться под тщательным наблюдением. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.
Задержка жидкости
Следует вести строгое наблюдение за пациентами с тяжёлой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.
Респираторные нарушения
Сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме, интерстициальной пневмонии/пневмоните, интерстициальной болезни легких, легочном фиброзе и дыхательной недостаточности, возможно с летальным исходом. Были зарегистрированы также случаи радиационной пневмонии у пациентов, получающих сопутствующую лучевую терапию.
Если развиваются новые легочные симптомы или наблюдается ухудшение состояния пациента, следует назначить надлежащее лечение и вести тщательное наблюдение за пациентами. Лечение доцетакселом рекомендуется приостановить до исчезновения респираторных синдромов. Преимущества возобновления лечением доцетаксела должны быть тщательно проанализированы.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты, получающие 100 мг/м2 дозы доцетаксела в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминазы в сыворотке [АЛТ и/или АСТ], более чем в 1,5 раза выше ВПН, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке, более чем в 2,5 раза выше ВПН, выше риск развития тяжёлых нежелательных реакций таких, как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м2. ПФП следует измерять на исходном этапе и перед каждым очередным циклом.
При уровне билирубина в сыворотке выше нормы и/или при АЛС и АСТ в 3,5 раза выше ВПН наряду с уровнем щелочной фосфатазы в 6 раз выше ВПН нельзя рекомендовать коррекцию дозы. Доцетаксел следует применять только по строгим показаниям.
Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: из ведущего клинического исследования исключили пациентов с АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза выше ВПН и с сопутствующим повышением щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше ВПН и уровнем билирубина в 1 раз выше ВПН. Для таких пациентов коррекция дозы не рекомендована. Доцетаксел назначают только по строгим показаниям. Данных о пациентов со сниженной функцией печени, леченных комбинацией доцетаксела по другим показаниям, нет.
Пациенты с нарушением функции почек
Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжёлым нарушением функции почек нет.
Нервная система
При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу.
Сердечная токсичность
Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть от средней до тяжёлой степени и приводить к летальному исходу.
При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), с целью выявления пациентов с возможным развитием нарушения сердечной деятельности. Для получения дополнительных сведений см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.
Сообщалось о желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда со смертельным исходом), у пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах, включая доксорубицин, 5-фторурацил и/или циклофосфамид. Следует оценить исходное состояние сердечной деятельности.
Расстройства, связанные с органами зрения
Сообщается о возникновении отеков кистозной макулы (ОКМ) у пациентов, получавших доцетаксел. Пациенты с ослабленным зрением должны пройти быстрое и полное офтальмологическое обследование. В случае подтверждения диагноза ОКМ, лечение доцетакселом должно быть прекращено и инициировано надлежащее лечение.
Вторые первичные злокачественные новообразования
Сообщалось о вторых первичных злокачественных новообразованиях, при применении доцетаксела в сочетании с противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны со вторыми первичными злокачественными новообразованиями. Вторые первичные злокачественные новообразования (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) могут возникать через несколько месяцев или лет после терапии, включающей доцетаксел. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления вторых первичных злокачественных новообразований.
Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли после первого или второго курса лечения доцетакселом. Пациенты с риском синдрома лизиса опухоли (например, с нарушением функции почек, гиперурикемией, обширными опухолями, быстрым прогрессированием) должны находиться под тщательным наблюдением. Перед началом лечения настоятельно рекомендуется устранить обезвоживание и снизить уровень мочевой кислоты.
Прочее
Женщины детородного возраста должны использовать меры контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать меры контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.
Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).
Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы
Осложнённая нейтропения
В случае осложнённой нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Такие симптомы, как ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, лихорадка, диарея с нейтропенией или без неё, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности, и их следует оценивать и лечить без промедления.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)
Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.
У пациентов с раком молочной железы с поражением лимфоузлов, лечившихся по схеме ТАС риск развития застойной сердечной недостаточности был выше в течение первого года после лечения.
Лейкемия
Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у пациентов, лечившихся доцетакселем, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), требуется вести наблюдение за гематологическими показателями.
Пациенты с наличием 4 и более поражённых лимфоузлов
В связи с тем, что польза, отмеченная у пациентов с 4 и более пораженными лимфоузлами, не была статистически значимой по показателям безрецидивной выживаемости (БВ) и общей выживаемости (ОВ), положительное соотношение пользы/риска для ТАС у таких пациентов не было полностью установлено во время итогового анализа.
Пациенты пожилого возраста
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025735 от 13.04.2022.