Энзалутамид Сандоз® (Энзалутамид) · Капсулы 40 Миллиграмм
Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида
Ингибиторы CYP2C8
Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя АUС энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmax энзалутамида уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, АUС увеличилась на 77%, в то время как Сmax снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день.
Ингибиторы CYP3A4
Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Cmax не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27% тогда как Cmax снова осталась без изменений. При совместном применении Энзалутамид Сандоз® с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Индукторы фермента CYP2C8 и CYP3A4
После перорального приема среднего индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4, рифампина (600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами, AUC энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37%, в то время как показатель Cmax не менялась. При назначении препарата Энзалутамид Сандоз® одновременно с индукторами фермента CYP2C8 и CYP3A4 корректировка дозы не требуется.
Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов
Индукция ферментов
Энзалутамид является мощным индуктором ферментов, повышает их синтез и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).
В исследованиях in vivo было продемонстрировано, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы препарат Энзалутамид Сандоз® (160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м2 методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель Cmax снизился на 4% [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11].
Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов.
К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь:
- анальгетики (например, фентанил, трамадол)
- антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
- противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)
- антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
- нейролептики (например, галоперидол)
- антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел)
- бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)
- блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
- сердечные гликозиды (например, дигоксин)
- кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)
- антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)
- снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)
- иммунодепрессант (например, такролимус)
- ингибитор протонной помпы (например, омепразол)
- статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)
- тиреоидные средства (например, левотироксин)
Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.
Субстраты CYP1А2 и CYP2C8
Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Сmax кофеина (субстрата CYP1А2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время, как Сmax снизилась на 18 %. AUC или Сmax кофеина уменьшились на 11% и 4% соответственно. Если субстрат CYP1А2 или CYP2C8 применяют совместно с Энзалутамид Сандоз®, корректировка дозы не требуется.
Субстраты P-гликопротеина
Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренный ингибирующий эффект энзалутамида в равновесном состоянии на P- гликопротеина наблюдался в исследовании у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу зондового P- гликопротеина -субстрата дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение сопровождалось прием энзалутамида в дозе 160 мг один раз в день в течение как минимум 55 дней). AUC и Cmax дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Энзалутамид Сандоз® следует использовать с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться корректировка дозы.
Субстрат BCRP
В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимых изменений в воздействии пробного субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение с последующим введением в равновесном состоянии) минимум 55 дней приема энзалутамида 160 мг один раз в день). AUC розувастатина снизилась на 14%, а Cmax увеличилась на 6%. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении субстрата BCRP с энзалутамидом.
Субстраты MRP2, OAT3 и OCT1
На основании данных in vitro, нельзя исключить ингибирования MRP2 (в кишечнике), а также переносчиков органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчиков органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически, индукция этих переносчиков также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.
Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT
Ввиду того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует проводить тщательную оценку одновременного приема Энзалутамид Сандоз® с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы Ia (например, хинидин, дизопирамид) или группы III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.
Влияние пищи на воздействие энзалутамида
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Энзалутамид Сандоз® можно применять независимо от приема пищи.
Специальные предупреждения
Беременность
Энзалутамид Сандоз® противопоказан для использования у беременных или планирующих беременность женщин.
Лактация
Не известно, присутствует ли энзалутамид в материнском молоке. Энзалутамид и/или его метаболиты секретируются в молоке крысы.
Контрацепция для мужчин и женщин
Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования показали репродуктивную токсичность препарата.
Энзалутамид Сандоз® не должен применяться другими лицами, кроме пациента и лиц, осуществляющих уход за ним, и особенно женщинами, которые беременны или могут забеременеть. Мягкие капсулы не следует растворять или открывать.
Способность к зачатию
Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак. Этот препарат может нанести вред нерожденному ребенку или потенциальную потерю беременности, если препарат принимают беременные женщины.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Энзалутамид Сандоз® может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном риске возникновения психических и неврологических нарушений при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.
Рекомендации по применению
Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026394 от 18.12.2024.