Эверолимус-Виста (Эверолимус) · Таблетки 10 Миллиграмм
Лекарственный препарат Эверолимус-Виста является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующее устранение эверолимуса могут влиять продукты, которые влияют на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.
Известные и теоретические взаимодействия с выбранными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечислены в таблице 2 ниже.
Ингибиторы CYP3A4 и PgP, увеличивающие концентрации эверолимуса
Вещества, которые являются ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрации эверолимуса в крови за счет снижения метаболизма или оттока эверолимуса из кишечных клеток.
Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрации эверолимуса
Вещества, индукторы которых CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрации эверолимуса в крови за счет увеличения метаболизма или оттока эверолимуса из кишечных клеток.
Таблица 1. Влияние других активных веществ на эверолимус
Активное вещество по взаимодействию
Взаимодействие. Изменение AUC/Cmax эверолимуса Соотношение среднегеометрических величин (наблюдаемый диапазон)
Рекомендации относительно сопутствующего применения
Сильные ингибиторы CYP3A4/PgP
Кетоконазол
AUC ↑ в 15,3 раза
(диапазон 11,222,5)
Cmax ↑ в 4,1 раза
(диапазон 2,67,0)
Сопутствующее лечение препаратом Эверолимус и сильными ингибиторами не рекомендуется.
Итраконазол, позаконазол, вориконазол
Не исследовалось. Предполагается значительное увеличение концентрации эверолимуса.
Телитромицин, кларитромицин
Нефазодон
Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир
Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP
Эритромицин
AUC ↑ в 4,4 раза
(диапазон 2,0–12,6).
Cmax ↑ в 2,0 раза
(диапазон 0,9–3,5).
Проявлять осторожность, когда невозможно избежать сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов PgP. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки.
Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть период выведения продолжительностью не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Эверолимус-Виста к той, которая применялась до начала одновременного применения.
Иматиниб
AUC ↑ в 3,7 раза.
Cmax ↑ в 2,2 раза.
Верапамил
AUC ↑ в 3,5 раза
(диапазон 2,2–6,3).
Cmax ↑ в 2,3 раза
(диапазон 1,3–3,8).
Пероральный циклоспорин
AUC ↑ в 2,7 раза
(диапазон 1,5–4,7).
Cmax ↑ в 1,8 раза
(диапазон 1,3–2,6).
Флуконазол
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Дилтиазем
Дронедарон
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Ампренавир, фосампренавир
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, воздействующие на CYP3A4/PgP
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие (возможны разные варианты действия).
Следует избегать такой комбинации.
Сильные и умеренные индукторы CYP3A4
Рифампицин
AUC ↓63%
(диапазон 0–80%).
Cmax ↓58%
(диапазон 10–70%).
Избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4.
Если пациентам требуется сопутствующее применение сильного ингибитора CYP3A4, необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Эверолимус-Виста с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, используя шаг увеличения 5 мг или менее на 4 и 8 день после начала применения индуктора. Предполагается, что данная доза препарата Эверолимус-Виста скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без индукторов. Тем не менее, клинические данные по данной корректировке дозы отсутствуют. Если лечение с применением индуктора прекращается, необходимо учесть период выведения продолжительностью как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Эверолимус-Виста на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения
Дексаметазон
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия.
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия.
Эфавиренз, невирапин
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия.
Зверобой (Hypericum perforatum)
Не исследовалось. Предполагается значительное снижение воздействия.
В течение лечения эверолимусом не должны использоваться препараты, содержащие зверобой.
Вещества, концентрация которых в плазме может быть изменена эверолимусом.
Исходя из результатов исследований in vitro, системные концентрации, полученные после пероральных ежедневных доз 10 мг, делают ингибирование PgP, CYP3A4 и CYP2D6 маловероятным. Однако нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия на здоровых добровольцах продемонстрировало, что совместное введение пероральной дозы мидазолама, (чувствительного субстрата CYP3A) с эверолимусом привело к 25% -ному увеличению Cmax мидазолама и 30%-ному увеличению AUC(0-inf) мидазолама. Эффект, вероятно, связан с ингибированием кишечного CYP3A4 эверолимусом. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность перорально вводимых субстратов CYP3A4. Однако клинически значимого воздействия на воздействие системно вводимых субстратов CYP3A4 не ожидается.
Совместное применение эверолимуса и депо-октреотида увеличило октреотид Cmin со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимое влияние на эффективность эверолимуса у пациентов с распостраненными нейроэндокринными опухолями не установлено. Совместное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в стабильном состоянии (4 недели) не различались между двумя группами лечения. У пациентов с прогрессирующим гормонально-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших эту комбинацию, не наблюдалось увеличения нежелательных реакций, связанных с экземестаном. Увеличение уровня экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.
Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
Пациенты, принимающие сопутствующую терапию ингибитором АПФ (например, рамиприлом), могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека.
Вакцины
Может быть затронут иммунный ответ на вакцинацию, и, следовательно, вакцинация может быть менее эффективной во время лечения препаратом Эверолимус-Виста. Следует избегать использования живых вакцин во время лечения препаратом Эверолимус-Виста. Примерами живых вакцин являются: интраназальный грипп, корь, эпидемический паротит, краснуха, оральный полиомиелит, БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифа TY21a.
Лучевая терапия
Сообщалось об усилении токсичности лучевой терапии у пациентов, получающих эверолимус.
Специальные предупреждения
Предупреждения, связанные со вспомогательными веществами
Лактоза
Данный лекарственный препарат не следует применять лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
В течение применения эверолимуса и в период до 8 недель после окончания лечения женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или гормональный метод контрацепции с применением импланта, не содержащего эстроген, контрацептивные средства на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы, внутриматочная спираль [ВМС] и/или стерилизация женщины/мужчины).
Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей.
Беременность
Данные о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Лекарственное средство Эверолимус-Виста не рекомендуется применять во время беременности женщинам детородного возраста, которые не используют контрацепцию.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко. Тем не менее, у крыс эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко. Таким образом, женщины, которые принимают эверолимус, не должны кормить грудью на протяжении лечения и еще 2 недель после приема последней дозы.
Фертильность
Потенциал возникновения бесплодия у пациентов мужского и женского пола неизвестен, однако у пациентов женского пола наблюдается аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и связанный с ним дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основании доклинических данных, мужская и женская фертильность может быть нарушена при лечении эверолимусом.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Эверолимус-Виста может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует рекомендовать о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, если во время лечения с применением препарата Эверолимус-Виста они испытывают повышенную утомляемость.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025693 от 01.04.2022.