Иринотекан медак (Иринотекан) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Данные о нежелательных реакциях терапии иринотеканом, полученные при проведении клинических исследований метастатического колоректального рака, представлены ниже. Ожидается, что нежелательные реакции иринотекана при применении по другим показаниям будут аналогичны нежелательным реакциям при колоректальном раке.
Наиболее частыми (≥ 1/10) дозоограничивающими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения препарата) и гематологические нарушения, включающие нейтропению, анемию и тромбоцитопению.
Нейтропения является дозоограничивающим проявлением токсичности. Нейтропения была обратимой и некумулятивной; медиана достижения надира составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром, имевший тяжелое течение. Основными симптомами были ранняя диарея, боль в животе, потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время или в течение первых 24 часов после введения иринотекана. Эти симптомы купируются введением атропина (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Монотерапия
Нижеперечисленные побочные реакции, которые считаются возможными или вероятно связанными с иринотеканом, были зарегистрированы при введении в дозе 350 мг/м² в режиме монотерапии. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Частота встречаемости представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1,000 - < 1/100), редко (≥ 1/10,000 - < 1/1,000) и очень редко (< 1/10,000).
Очень часто
нейтропения, анемия
снижение аппетита
холинергический синдром
диарея, рвота, тошнота, боль в животе
алопеция (обратимая)
воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения
Часто
инфекции
тромбоцитопения, фебрильная нейтропения
запор
повышение креатинина крови, повышение трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение билирубина в крови, повышение щелочной фосфатазы крови
Описание отдельных нежелательных реакций при монотерапии:
Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, соблюдавших рекомендации по лечению диареи. Из оцениваемых курсов терапии тяжелая диарея была отмечена в 14% случаев. Среднее время до появления первого жидкого стула составило 5 дней после введения иринотекана.
Тошнота и рвота были тяжелыми примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.
Запор наблюдался менее чем у 10% пациентов.
Нейтропения наблюдалась у 78.7% пациентов и была тяжелой (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) у 22.6% пациентов. В 18% оцениваемых курсов число нейтрофилов составило <1000 клеток/мм³, включая 7.6% с уровнем нейтрофилов <500 клеток/мм³.
Полная нормализация показателей крови обычно достигалась к 22-му дню.
Фебрильная нейтропения отмечена у 6.2% пациентов в 1.7% курсов.
Эпизоды инфекции были отмечены примерно у 10.3% пациентов (2.5% курсов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5.3% пациентов (1.1% курсов), которые привели к летальному исходу в двух случаях.
Анемия была зарегистрирована примерно у 58.7% пациентов (8% пациентов с гемоглобином < 8 г/дл и 0.9% пациентов с гемоглобином <6.5 г/дл).
Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 7.4% пациентов в 1.8% курсов с количеством тромбоцитов ≤ 50 000 клеток/мм3 у 0.9% пациентов в 0.2% курсов.
Нормализация показателей крови достигалась к 22-му дню практически у всех пациентов.
Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 9% пациентов, получавших препарат в виде монотерапии, и имел тяжелое течение.
Астения была тяжелой менее чем у 10% пациентов, получающих препарат в виде монотерапии. Причинно-следственная связь с иринотеканом не установлена.
Лихорадка при отсутствии инфекции и сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12% пациентов, получавших препарат в виде монотерапии.
Лабораторные данные. У пациентов без прогрессирующих метастазов в печени при терапии иринотеканом в режиме монотерапии наблюдалось кратковременное от легкого до умеренного повышение уровней сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови у 9.2%, 8.1% и 1.8% пациентов соответственно.
У 7.3% пациентов были отмечены транзиторные повышения уровней креатинина в сыворотке крови легкой и средней степени тяжести.
Комбинированная терапия
Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших капецитабин в сочетании с иринотеканом в дополнение к тем, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают:
очень частые побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия;
частые побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда;
частые побочные реакции 3 и 4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.
Для получения полной информации о побочных реакциях капецитабина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата капецитабин.
Побочные реакции 3-й и 4-й степени, зарегистрированные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают:
частые побочные реакции 3-й и 4-й степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба представлена в инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов капецитабина и бевацизумаба.
Артериальная гипертензия 3 степени была основным значимым риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсному введению иринотекана/5-фторурацила/фолиновой кислоты. Кроме того, при применении данной схемы терапии несколько повышалась частота случаев диареи и лейкопении 3/4 степени по сравнению с пациентами, получавшими только болюсные введения иринотекана/5-фторурацила/фолиновой кислоты без добавления бевацизумаба. Для получения полной информации о нежелательных реакциях при комбинированной терапии с бевацизумабом необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного препарата.
Иринотекан был изучен в терапии метастатического колоректального рака в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.
Данные по безопасности в отношении нежелательных реакций, полученные из клинических исследований, демонстрируют связанные или вероятно связанные с иринотеканом очень часто наблюдаемые нежелательные реакции 3 или 4 степени по классификации NCI со стороны крови и лимфатической системы, желудочно-кишечного тракта, кожи и подкожной ткани согласно системно-органной классамификации по MedDRA.
Следующие нежелательные реакции, которые считаются возможно или вероятно связанными с иринотеканом, были зарегистрированы пациентов, получавших иринотекан в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой каждые 2 недели в рекомендуемой дозе 180 мг/м².
Очень часто
тромбоцитопения, нейтропения, анемия
снижение аппетита
холинергический синдром
диарея, рвота, тошнота
алопеция (обратимая)
воспаление слизистых оболочек, астения
повышение трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение билирубина в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови
Часто
инфекции
фебрильная нейтропения
боль в животе, запор
лихорадка
Описание отдельных нежелательных реакций при комбинированной терапии:
Тяжелая диарея наблюдалась у 13.1% пациентов, соблюдавших рекомендации по лечению диареи. Из оцениваемых курсов тяжелая диарея была отмечена в 3.9 % случаев.
Была отмечена более низкая частота развития тошноты и рвоты (2.1% и 2.8% пациентов соответственно).
Отмечались случаи запора в связи с применением иринотекана и/или лоперамида у 3.4% пациентов.
Нейтропения наблюдалась у 82.5% пациентов и была тяжелой (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) у 9.8% пациентов. Из оцениваемых курсов терапии в 67.3% случаев число нейтрофилов составляло <1000 клеток/мм³, включая 2.7% случаев с числом нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление количества нейтрофилов обычно достигалось в течение 7-8 дней.
Фебрильная нейтропения отмечалась у 3.4% пациентов в 0.9% курсов.
Эпизоды инфекции были отмечены примерно у 2% пациентов (0.5% курсов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2.1% пациентов (0.5% курсов), и привели к летальному исходу в одном случае.
Анемия была зарегистрирована у 97.2% пациентов (у 2.1% пациентов с гемоглобином < 8 г/дл).
Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 32.6% пациентов в 21.8% курсов. Тяжелой тромбоцитопении (<50 000 клеток / мм³) не наблюдалось.
Острый холинергический синдром. Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 1.4% пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии.
Астения была тяжелой менее чем у 6.2% пациентов, получающих комбинированную терапию. Причинно-следственная связь с иринотеканом не установлена.
Лихорадка в отсутствии инфекции и сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 6.2% пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии.
Лабораторные данные. При комбинированной терапии транзиторные повышения уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови 1 или 2 степени наблюдались у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов без прогрессирующих метастазов в печени соответственно. Транзиторные повышения 3 степени были отмечены у 0 %, 0 %, 0 % и 1% пациентов соответственно. Не отмечалось случаев транзиторного повышения уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке 4 степени.
О повышении уровня амилазы и/или липазы сообщалось очень редко.
Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, в основном, связанных с диареей и рвотой.
Другие нежелательные реакции при еженедельном режиме введения иринотекана, зарегистрированные по данным клинических исследований
В клинических исследованиях по иринотекану сообщалось о других нежелательных реакциях, связанных с данным лекарственным препаратом: боль, сепсис, расстройства в области прямой кишки и заднего прохода, кандидозная инфекция желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, кожные проявления, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, экстравазация, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые осложнения (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение периферических сосудов, сосудистые нарушения), тромбоэмболические осложнения (артериальный тромбоз, инсульт, цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть) (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
По данным постмаркетиноговых наблюдений
Частота нежелательных реакций в постмаркетинговом периоде неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
псевдомембранозный колит, один из которых был подтвержден бактериологически (Clostridium difficile), сепсис, грибковые инфекции1, вирусные инфекции2
тромбоцитопения с антитромбоцитарными антителами
гиперчувствительность, анафилактические реакции
обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия
расстройство речи, как правило, транзиторного характера, в некоторых случаях было связано с холинергическим синдромом, наблюдаемым во время или вскоре после инфузии иринотекана; парестезия, непроизвольные мышечные сокращения
гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность3
гипотензия3
интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся инфильтрацией легких, при терапии иринотеканом встречаются нечасто; сообщалось о ранних проявлениях, таких как одышка, диспноэ, икота
кишечная непроходимость, также сообщалось о кишечной непроходимости без предшествующего колита, мегаколон, желудочно-кишечные кровотечения, колит (в некоторых случаях колит осложнялся образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или инфекцией), тифлит, ишемический колит, язвенный колит, симптоматическое или бессимптомное повышение ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника
стеатогепатит, стеатоз печени
кожная реакция
судороги
нарушения работы почек и острая почечная недостаточность, как правило, у инфицированных пациентов и/или у истощенных пациентов вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности3, почечная недостаточность
реакции в месте инфузии
повышение амилазы, повышение липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, в основном связанная с диареей и рвотой, повышение трансаминаз (например, АСТ и АЛТ) развивается очень редко при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.
1 - Например, пневмония Pneumocystis jirovecii, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.
2 - Например, опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.
3 - Нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, у которых имелись эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или сепсисом.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» РГУ «Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан»
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№020001 от 03.07.2018.