Китруда (Пембролизумаб) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 Миллиграмм на миллилитр
В настоящее время недостаточно данных по лекарственному взаимодействию с пембролизумабом.
Пембролизумаб выводится из системного кровотока посредством катаболизма, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия не ожидаются.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов перед началом курса терапии пембролизумабом из-за их потенциального негативного воздействия на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты могут использоваться после начала терапии пембролизумабом для лечения иммуноопосредованных побочных реакций.
При лечении препаратом Китруда в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.
Специальные предупреждения
Лечащий врач должен обсудить с пациентом все риски терапии препаратом Китруда.
Оценка экспрессии PD-L1
При оценке опухоли на статус экспрессии PD-L1 важно выбрать валидированную и устойчивую методику с целью минимизации ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов.
Иммуноопосредованные нежелательные явления
У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, возникающих во время лечения пембролизумабом, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции также возникали после завершения терапии пембролизумабом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы органов, могут развиваться одновременно.
При подозрении на развитие иммуноопосредованных побочных реакций необходимо выяснить этиологию заболевания и исключить другие причины заболевания. Основываясь на тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидных препаратов.
После уменьшения симптомов до 1-ой или менее степени, отмену кортикостероидной терапии следует осуществлять в течение, по меньшей мере, 1 месяца с постепенным снижением дозы кортикостероидного препарата. На основании ограниченных данных в отношении пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, следует рассмотреть возможность применения системных иммуносупрессоров.
Возможно возобновление терапии пембролизумабом в течение 12 недель после введения последней дозы, если нежелательное явление уменьшилось до ≤ 1 степени, после постепенного снижения дозы кортикостероидного препарата (≤ 10 мг преднизона (или другого препарата в эквивалентной дозе) в сутки).
Следует полностью отменить терапию пембролизумабом при повторном возникновении любой иммунноопосредованной побочной реакции 3 или 4 степени, кроме эндокринопатий, контролируемых с помощью гормонозаместительной терапии.
Данные наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с предшествующим аутоиммунным заболеванием (АИЗ) риск иммуноопосредованных побочных реакций после терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа может быть повышен по сравнению с пациентами без предшествующего аутоиммунного заболевания. Кроме того, обострения основного аутоиммунного заболевания наблюдались часто, но в большинстве случаев были лёгкими и поддающимися лечению.
Иммуноопосредованный пневмонит
Имеются данные, что иммуноопосредованный пневмонит развивался у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует использовать рентгенодиагностику и исключить другие причины. При диагностировании пневмонита 2 и выше степени следует назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением. Необходимо приостановить терапию пембролизумабом у пациентов с пневмонитом 2 степени и полностью отменить терапию при тяжелом пневмоните 3 и 4 степени или рецидиве пневмонита 2 степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит
Имеются данные, что иммуноопосредованный колит развивался у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов колита и исключить другие причины. При развитии колита 2 и выше степени необходимо назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию пембролизумабом при колите 2 или 3 степени и отменить терапию при развитии колита 4 степени или рецидивирующего колита 3 степени. Следует принимать во внимание потенциальный риск перфорации желудочно-кишечного тракта.
Иммунноопосредованный гепатит
При терапии пембролизумабом у пациентов может развиться гепатит. Во время терапии необходимо контролировать изменение функции печени (в начале курса лечения, периодически во время лечения и по результатам клинической оценки) и симптомы гепатита и исключить другие причины. Необходимо назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 0.5-1 мг/кг/сут – при гепатите 2 степени и 1-2 мг/кг/сут – при гепатите 3 степени и выше, с последующим снижением дозы. В зависимости от уровня повышения ферментов печени необходимо приостановить или отменить терапию пембролизумабом.
Иммуноопосредованный нефрит
При терапии пембролизумабом возможно развитие иммуноопосредованного нефрита. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления изменений функции почек и других причин дисфункции почек. При выявлении нефрита 2 или выше степени необходимо назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сут, с последующим снижением дозы. В зависимости от повышения уровня креатинина, необходимо приостановить терапию пембролизумабом при нефрите 2 степени и отменить терапию при 3 или 4 степени.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
При терапии пембролизумабом у пациентов могут развиться тяжелые эндокринопатии, включая недостаточность коры надпочечников, гипофизит, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, гипотиреоз и гипертиреоз.
Для пациентов с тяжелой эндокринопатией может потребоваться длительная гормонозаместительная терапия.
Иммуноопосредованный гипофизит
Имеются сообщения о недостаточности коры надпочечников (первичная и вторичная) у пациентов, получавших пембролизумаб.
У пациентов, получавших пембрилизумаб, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Описание нежелательных реакций»).
Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины.
Необходимо рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидной терапии для лечения недостаточности коры надпочечников и заместительной гормональной терапии в случае клинической необходимости. Приём пембролизумаба следует отложить при недостаточности коры надпочечников 2 степени или гипофизите до нормализации этих состояний на фоне применения заместительной гормональной терапии.
Необходимо прервать терапию пембролизумабом или отменить ее при развитии недостаточности коры надпочечников или симптоматическом гипофизите 3 и 4 степени.
После уменьшения дозы кортикостероидных препаратов можно рассмотреть возможность возобновления терапии пембролизумабом, если это необходимо. Следует контролировать функцию гипофиза и уровни гормонов для обеспечения правильной гормонозаместительной терапии.
Сахарный диабет 1 типа
У пациентов, получавших пембролизумаб, наблюдались случаи развития сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления гипергликемии, признаков или симптомов диабета. При развитии диабета 1 типа следует рассмотреть необходимость назначения инсулина, а в случаях диабета 1 типа, при развитии гипергликемии ≥ 3 степени или кетоацидоза необходимо приостановить терапию пембролизумабом до достижения метаболического контроля.
Нарушения функции щитовидной железы
Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит) могут развиться в любом периоде лечения пембролизумабом. Гипотиреоз чаще встречается у пациентов с ПРГШ, ранее перенесших лучевую терапию.
Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие изменений в функции щитовидной железы (в начале курса лечения, периодически во время лечения и по результатам клинической оценки) и на наличие клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы.
Гипотиреоз можно контролировать с помощью заместительной терапии без прерывания лечения и без назначения кортикостероидов. Гипертиреоз можно лечить симптоматически. Терапию пембролизумабом временно приостанавливают при гипертиреозе 3 и выше степени до улучшения состояния до 1 и менее степени. Следует контролировать функцию щитовидной железы и уровень гормонов для обеспечения проведения надлежащей гормонозаместительной терапии.
У пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, состояние которых улучшилось до 2 степени или ниже и которые контролируются заместительной гормональной терапией, при наличии показаний, можно рассмотреть возможность возобновления терапии пембролизумабом после уменьшения дозы кортикостероидов, если это необходимо. В противном случае лечение следует прекратить.
Иммуноопосредованные кожные реакции
У пациентов, получавших пембролизумаб, возникали иммуноопосредованные кожные реакции. Пациенты должны быть обследованы на наличие подозрений на кожные реакции, и другие причины должны быть исключены. Исходя из степени тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию пембролизумабом при кожной реакции 3 степени до улучшения состояния до 1 и менее степени или прекратить терапию пембролизумабом и назначить кортикостероидную терапию.
Имеются данные, что синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) развивались у пациентов, получавших пембролизумаб. При подозрении на синдром Стивенса-Джонсона и ТЭН, следует прекратить применение пембролизумаба и направить пациента в стационар для диагностики и получения соответствующего лечения. При подтверждении диагноза необходимо отменить применение пембролизумаба.
Следует соблюдать осторожность при применении пембролизумаба пациентам, перенесшим ранее тяжёлую или жизнеугрожающую кожную реакцию при предшествующем лечении другими иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции
Возможно развитие других клинически значимых иммуноопосредованных побочных реакций: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит, гастрит, интерстициальный цистит, гипопаратиреоз, экзокринная недостаточность поджелудочной железы и перикардит.
В зависимости от тяжести и типа нежелательной реакции применение пембролизумаба следует отменить при явлениях 2 или 3 степени и начать лечение кортикостероидами.
Лечение можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы пембролизумаба, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤ 1степени, и при этом доза кортикостероидной терапии эквивалентной дозе преднизона была снижена до ≤ 10 мг в день.
Применение пембролизумаба должно быть окончательно прекращено в случае любой рецидивирующей иммуноопосредованной нежелательной реакции 3-й степени тяжести и любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4-й степени тяжести.
При развитии миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре 3 или 4 степени, терапию пембролизумабом необходимо отменить.
Побочные реакции, связанные с трансплантатом
Отторжение трансплантата солидного органа
Сообщалось о полном отторжении трансплантата органа у пациентов, получавших ингибиторы PD-1.
Лечение пембролизумабом может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиента. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии пембролизумабом в сравнении с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.
Осложнения при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Аллогенная ТГСК после лечения пембролизумабом
Случаи реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в том числе со смертельным исходом, и окклюзии печёночных вен (ОПВ) наблюдались у пациентов с классической лимфомой Ходжкина, получивших аллогенную ТГСК после предшествующей терапии пембролизумабом. Дополнительные данные не известны. Следует тщательно сопоставить потенциальную пользу ТГСК и возможный повышенный риск осложнений трансплантации в каждом индивидуальном случае (см. раздел «Нежелательные реакции»).
Аллогенная ТГСК перед лечением пембролизумабом
Сообщалось о случаях острой РТПХ, в том числе о РТПХ со смертельным исходом, после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Пациенты, перенесшие РТПХ после трансплантации, могут подвергаться повышенному риску РТПХ при последующей терапии пембролизумабом. Следует сопоставить пользу лечения пембролизумабом с риском РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.
Инфузионные реакции
При введении пембролизумаба у пациентов с опухолями развивались тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилактическую реакцию. При развитии инфузионных реакций 3 или 4 степени следует прекратить инфузию и отменить терапию пембролизумабом (см.раздел рекомендации по применению). При развитии реакции 1 или 2 степени можно продолжить лечение пембролизумабом, также можно применить премедикацию жаропонижающими и антигистаминными препаратами.
Применение пембролизумаба в комбинации с химиотерапией
Для пациентов в возрасте ≥ 75 лет комбинированную терапию пембролизумабом и химиотерапией следует использовать с осторожностью после тщательного рассмотрения соотношения потенциальной пользы и риска на индивидуальной основе.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-БП-5№021845 от 08.10.2020.