Побочные действия

Китруда (Пембролизумаб) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 Миллиграмм на миллилитр

Резюме профиля безопасности

Пембролизумаб чаще всего ассоциируется с иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после проведения соответствующего лечения или отмены пембролизумаба (см. в «Описание отдельных нежелательных явлений» ниже). Данные по частоте развития побочных реакций, приведенные ниже и в Таблице 3, основаны на всех зарегистрированных побочных реакциях, независимо от оценки причинно-следственной связи.

Пембролизумаб в монотерапии

Оценка безопасности пембролизумаба в качестве монотерапии проводилась у пациентов с различными типами опухолей в четырех режимах дозирования (2 мг/кг мт один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели, или 10 мг/кг мт один раз в 2 или 3 недели).

В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 8.5 месяцев (в диапазоне от 1 дня до 39 месяцев) и наиболее частыми нежелательными явлениями при применении пембролизумаба были: усталость (31%), диарея (22%) и тошнота (20%). Большинство сообщенных нежелательных явлений при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными явлениями были иммуноопосредованные нежелательные явления и тяжелые инфузионные реакции. Частота побочных реакций, связанных с иммунной системой, составила 37% для всех степеней и 9% для 3-5 степеней при монотерапии пембролизумабом в адъювантном режиме и 25% для всех степеней и 6% для 3-5 степеней в условиях лечения метастатической болезни. В адъювантном режиме не было выявлено новых побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Пембролизумаб в сочетании с химиотерапией

При применении в составе комбинированной терапии смотрите инструкции по медицинскому применению всех противоопухолевых препаратов, входящих в комбинацию до начала лечения.

Проведена оценка безопасности пембролизумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с различными типами опухолей, получающих 200 мг, 2 мг/кг мт или 10 мг/кг мт пембролизумаба каждые 3 недели, в клинических исследованиях.

В данной группе пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (53%), тошнота (51%), усталость (35%), диарея (34%), запор (32%), рвота (29%), снижение аппетита (28%), нейтропения (28%), снижение уровня нейтрофилов (26%) и алопеция (25%). Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов с НМРЛ 3-5 степени составила 67% при комбинированной терапии пембролизумабом и химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, а у пациентов с ПРГШ данные показатели составили 85% для комбинированной терапии с включением пембролизумаба и 84% для химиотерапии в комбинации цетуксимабом, а у пациентов с карциномой пищевода – 86% для комбинированной терапии пембролизумабом и 83% для только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ – 80% для комбинированной терапии пембролизумабом и 77% только химиотерапии, а у пациенток с раком шейки матки данные показатели составили 82% для комбинации с пембролизумабом и 75% для только химиотерапии, с бевацизумабом или без него, у пациентов с раком желудка 75% для комбинированной терапии пембролизумабом (химиотерапия с трастузумабом или без него) и 79% для химиотерапии с трастузумабом или без него, а у пациентов с карциномой желчевыводящих путей 85% для комбинированной терапии пембролизумабом и 84% для только химиотерапии.

Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (TKI)

При применении в составе комбинированной терапии с акситинибом или ленватинибом смотрите инструкции по медицинскому применению (SmPC) для акситиниба или ленватиниба. Для получения дополнительной информации о безопасности ленватиниба, относящейся к распространенному ПКР, см. инструкцию по медицинскому применению для препарата Киспликс, а для распространенного рака эндометрия см. инструкцию по медицинскому применению для препарата Ленвима. Дополнительные сведения о безопасности акситиниба при повышенном уровне ферментов печени см. также в разделе “Особые указания”.

Безопасность пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия была оценена у пациентов с распространенным ПКР или распространенной карциномой эндометрия, получающих 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели с акситинибом 5 мг два раза в сутки или ленватинибом 20 мг один раз в сутки в клинических исследованиях, в зависимости от ситуации. В этих группах пациентов наиболее частыми побочными реакциями были диарея (58%), гипертония (54%), гипотиреоз (46%), утомляемость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия ( 30%), рвота (28%), снижение веса (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Побочные реакции 3-5 степени у пациентов с ПКР составили 80% для пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% для только сунитиниба. У пациентов с карциномой эндометрия побочные реакции 3-5 степени составили 89% для пембролизумаба в сочетании с ленватинибом и 73% для только химиотерапии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Эти реакции классифицированы по системам органов и по частоте. Частота определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе распределенные по частоте нежелательные явления представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 2. Нежелательные явления у пациентов, получавших пембролизумаб

Монотерапия

В комбинации с химиотерапией

В комбинации с акситинибом или ленватинибом

Инфекции и инвазии

Очень часто

инфекция мочевыводящих путей

Часто

пневмония

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень часто

анемия

анемия, нейтропения, тромбоцитопения

анемия

Часто

тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения

фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения

нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения

Нечасто

лейкопения, иммунная тромбоцитопения, эозинофилия

эозинофилия

Редко

гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, гемолитическая анемия, чистая эритроцитарная аплазия

гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы

Часто

инфузионные реакции*

Нечасто

саркоидоз*

Редко

саркоидоз

Неизвестно

отторжение трансплантантов солидных органов

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень часто

гипотиреоз*

гипотиреоз

Часто

гипертиреоз

недостаточность коры надпочечников*, тиреоидит*, гипертиреоз*

недостаточность коры надпочечников*, гипертиреоз, тиреоидит*

Нечасто

недостаточность коры надпочечников*, гипофизит*, тиреоидит*

гипофизит*

Редко

гипопаратиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

снижение аппетита

гипокалиемия, снижение аппетита

снижение аппетита

Часто

гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия

гипонатриемия, гипокальциемия

гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия

Нечасто

сахарный диабет типа 1*

Психические расстройства

Очень часто

бессонница

Часто

бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

головная боль

периферическая нейропатия, головная боль

головная боль, дисгевзия

Часто

головокружение, периферическая нейропатия, вялость, дисгевзия

головокружение, дисгевзия, вялость

головокружение, периферическая нейропатия, вялость

Нечасто

миастенический синдром*, эпилепсия

энцефалит*, эпилепсия

миастенический синдром*, энцефалит*

Редко

синдром Гийена–Барре*, энцефалит*, миелит*, неврит зрительного нерва, менингит (асептический)*

миастенический синдром, синдром Гийена–Барре*, неврит зрительного нерва

неврит зрительного нерва

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

сухость глаз

Нечасто

увеит*

Редко

синдром Фогта–Коянаги–Харада (ФКХ)

Нарушения со стороны сердца

Часто

аритмия сердца‡ (включая мерцательную аритмию)

Нечасто

миокардит, перикардиальный выпот, перикардит

миокардит*, перикардиальный выпот, перикардит

миокардит, перикардиальный выпот

Сосудистые нарушения

Очень часто

гипертензия

Часто

гипертензия

Нечасто

васкулит*

Редко

васкулит*

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

одышка, кашель

Часто

пневмонит*

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

диарея, боль в животе*, тошнота, рвота, запор

диарея, рвота, тошнота, боль в животе*, запор

диарея, боль в животе*, тошнота, рвота, запор

Часто

колит*, сухость во рту

колит*, гастрит*, сухость во рту

колит*, панкреатит*, гастрит*, сухость во рту

Нечасто

панкреатит*, гастрит*, язва желудочно-кишечного тракта*

панкреатит*, язва желудочно-кишечного тракта*

язва желудочно-кишечного тракта*

Редко

экзокринная недостаточность поджелудочной железы, перфорация тонкого кишечника, целиакия

перфорация тонкого кишечника

Неизвестно

экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия

Нарушения со стороны печени

Часто

гепатит*

Редко

склерозирующий холангит

склерозирующий холангит*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

зуд*, сыпь*

алопеция, зуд*, сыпь*

сыпь*, зуд*

Часто

тяжелые кожные реакции*, эритема, дерматит, сухость кожи, витилиго*, экзема, алопеция, акнеформный дерматит

тяжелые кожные реакции*, эритема, дерматит, сухость кожи, акнеформный дерматит, экзема

тяжелые кожные реакции*, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеформный дерматит, алопеция

Нечасто

псориаз, лихеноидный кератоз*, папулезная сыпь, изменение цвета волос

псориаз, лихеноидный кератоз*, витилиго*, папулезная сыпь

экзема, лихеноидный кератоз*, псориаз, витилиго*, папулезная сыпь, изменение цвета волос

Редко

синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема, токсический эпидермальный некролиз

синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема, изменение цвета волос

токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

мышечные боли*, артралгия

мышечные боли*, aртралгия

артралгия, мышечные боли*, миозит*, боль в конечностях

Часто

миозит*, боль в конечностях, артрит*

артрит*

Нечасто

теносиновит*

Редко

синдром Шегрена

Нарушения со стороны почек

Часто

острая почечная недостаточность

нефрит*

Нечасто

нефрит*

нефрит*, интерстициальный цистит

Редко

интерстициальный цистит

Общие нарушения

Очень часто

утомляемость, астения, отеки*, гипертермия

утомляемость, астения, гипертермия

утомляемость, астения, отеки*, гипертермия

Часто

гриппоподобный синдром, озноб

отеки*, гриппоподобный синдром, озноб

гриппоподобный синдром, озноб

Изменение лабораторных показателей

Очень часто

увеличение уровня АЛТ и АСТ

увеличение уровня липазы, АЛТ и АСТ, увеличение уровня креатинина в крови

Часто

увеличение уровня АЛТ и АСТ, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия, увеличение уровня билирубина, креатинина в крови

увеличение уровня билирубина, увеличение уровня щелочной фосфатазы, увеличение уровня креатинина в крови, гиперкальцемия

увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня билирубина, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия

Нечасто

увеличение уровня амилазы в крови

† Частота побочных реакций, представленная в Таблице 2, может относиться не только к одному пембролизумабу, но также может быть следствием основного заболевания или приема других лекарственных средств, которые применялись в комбинации.

‡На основе стандартного запроса, включающего брадиаритмию и тахиаритмию

*Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают состояние здоровья, а не одно событие.

инфузионные реакции (гиперчувствительность к препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионные реакции, связанные с гиперчувствительностью, синдром высвобождения цитокинов и сывороточная болезнь)

саркоидоз (кожный саркоидоз и легочный саркоидоз)

гипотиреоз (микседема и иммуноопосредованный гипотиреоз и аутоиммунный гипотиреоз)

недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона, острая адренокортикальная недостаточность, вторичная адренокортикальная недостаточность)

тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, «тихий» тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит и иммуноопосредованный тиреоидит)

гипертиреоз (Базедова болезнь)

гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарный гипофизит)

сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз)

миастенический синдром (миастения гравис, в том числе обострение)

энцефалит (аутоиммунный энцефалит, интерстициальный цистит)

Синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полинейропатия)

миелит (включая поперечный миелит)

менингит асептический (менингит, неинфекционный менингит)

увеит (хориоретинит, ирит и иридоциклит)

миокардит (аутоиммунный миокардит)

васкулит (васкулит центральной нервной системы, аортит, гигантоклеточный артериит)

пневмонит (интерстициальная болезнь легких, организующая пневмония, иммуноопосредованный пневмонит, иммуноопосредованное заболевание легких и аутоиммунные заболевания легких)

боли в животе (дискомфорт в животе, боли в животе и боли в эпигастрии)

колит (колит микроскопический, энтероколит, энтероколит геморрагический, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит)

гастрит (эрозивный гастрит и геморрагический гастрит)

панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит)

экзокринная недостаточность поджелудочной железы (панкреатическая недостаточность)

язва желудочно-кишечного тракта (язва желудка и двенадцатиперстной кишки)

гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, медикаментозное поражение печени и острый гепатит)

склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит)

зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов)

сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная и генитальная сыпь)

тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пузырчатка и любое из следующих явлений ≥ 3 степени тяжести: кожный васкулит, буллезный дерматит, дерматит эксфолиативный, дерматит эксфолиативный генерализованный, мультиформная эритема, красный плоский лишай, красный плоский лишай полости рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь пустулезная, некроз кожи и токсические кожные высыпания)

витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация века)

лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и cклероатрофический лишай)

скелетно-мышечные боли (дискомфорт опорно-двигательного аппарата, боли в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечные боли в груди и кривошея)

миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, ревматическая полимиалгия и рабдомиолиз)

артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот, аутоиммунный артрит и иммуноопосредованный артрит)

теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях)

нефрит (аутоиммунный нефрит, иммуноопосредованный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит, мембранозный гломерулонефрит и острый гломерулонефрит)

отеки (отеки периферические, генерализованные отеки, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек)

Описание отдельных нежелательных явлений

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных явлений были получены у пациентов, которым был назначен пембролизумаб в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными явлениями описаны в разделе «Специальные предупреждения».

Иммуноопосредованные нежелательные явления

Иммуноопосредованный пневмонит

Пневмонит развился у 4.2% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 1.9%, 1.1%, 0.2% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития пневмонита составила 3.9 месяца (в диапазоне от 2 дней до 27.2 месяца). Медиана продолжительности составила 2.0 месяца (в диапазоне от 1 дня до 51.0+ месяца).

Пневмонит развивался чаще у пациентов, перенесших облучение органов грудной клетки (8.1%), чем у пациентов, не получавших облучение органов грудной клетки (3.9%). Пневмонит привел к отмене пембролизумаба у 1.7% пациентов. Пневмонит полностью разрешился у 196 пациента, у 6 – с последствиями.

У пациентов с НМРЛ пневмонит развился у 6.1% пациентов, включая 2, 3, 4 или 5 степени у 2.7%, 1.7%, 0.5% и 0.3% пациентов соответственно. У пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ пневмонит развился у 8.9% пациентов с ранее предшествующим облучением органов грудной клетки. У пациентов с кХЛ пневмонит (все степени) развился у 5.2% до 10.8% соответственно.

Иммуноопосредованный колит

Колит развился у 2.1% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.6%, 1.1% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития колита составляла 4.3 месяца (в диапазоне от 2 дней до 24.3 месяца). Колит привел к отмене пембролизумаба у 0.6% пациентов. Колит разрешился у 132 пациентов, у 2 – с последствиями. У пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота колита составила 6.5% (все степени), с 3 степенью – 2.0% и с 4 степенью – 1.3%.

Иммуноопосредованный гепатит

Гепатит развился у 1.0% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.2%, 0.7% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гепатита составила 3.5 месяца (в диапазоне от 8 дней до 26.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.3 месяца (в диапазоне от 1 дня до 29.0+ месяца). Гепатит привел к отмене пембролизумаба у 0.5% пациентов. Гепатит разрешился у 60 больных.

Иммуноопосредованный нефрит

Нефрит развился у 0.5% пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.1%, 0.2% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития нефрита составила 4.2 месяца (в диапазоне от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (в диапазоне от 6 дней до 28.2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с развитием нефрита потребовалось у 0.2% пациентов. Нефрит разрешился у 25 пациентов, у 5 наблюдалось осложнение. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получавших пембролизумаб в комбинации с пеметрекседом и препаратом платины, частота возникновения нефрита составляла 1.4%: с 3 степенью – у 0.8% и с 4 степенью – у 0.4%.

Иммуноопосредованная эндокринопатия

Недостаточность коры надпочечников развилась у 1.0% пациентов, получавших пембролизумаб, включая 2, 3 или 4 степени у 0.4%, 0.4% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития недостаточности коры надпочечников составила 5.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 23.7 месяца). Средняя продолжительность не была достигнута (в диапазоне от 3 дней до 40.1+ месяца). Недостаточность коры надпочечников привела к отмене пембролизумаба у 0.2% пациентов. Недостаточность коры надпочечников разрешилась у 28 пациентов, у 11 – с осложнениями.

Гипофизит развился у 0.7% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.3%, 0.3% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипофизита составила 5.9 месяца (в диапазоне от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.6 месяца (в диапазоне от 3 дней до 48.1+ месяца). Гипофизит привел к отмене пембролизумаба у 0.2% пациентов. Гипофизит разрешился у 23 пациентов, у 8 – с последствиями.

Гипертиреоз развился у 5.2% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 1.4% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 23.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1.6 месяца (в диапазоне от 4 дней до 43.1+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумаба у ˂ 0.1% пациентов. Гипертиреоз разрешился у 326 (82.7%) пациентов, у 11 – с последствиями. У пациентов с меланомой, НМРЛ и ПКР, получавших монотерапию пембролизумабом в качестве адъювантной терапии, частота гипертиреоза составила 11.0%, большинство из которых были 1 или 2 степени.

Гипотиреоз развился у 12.3% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 9.0% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипотиреоза составила 3.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 25.9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (в диапазоне от 2 дней до 63.0+ месяцев). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с развитием гипотиреоза потребовалось у 6 (0.1%) пациентов. Гипотиреоз разрешился у 216 (23.0%) пациентов, у 16 – с осложнениями. У пациентов с кЛХ частота гипотиреоза составила 17%, все они были 1 или 2 степени. У пациентов с ПРГШ, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота гипотиреоза составила 16.1% (все степени), 3 степени – у 0.3% пациентов. У пациентов с ПРГШ, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с химиотерапией препаратом платины и 5-ФУ, частота возникновения гипотиреоза составила 15.2%, все они были 1 или 2 степени. У пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, частота гипотиреоза составила 46.2% (все степени), 3 или 4 степени – 0.8%. У пациентов с меланомой, НМРЛ и ПКР, получавших монотерапию пембролизумабом в качестве адъювантной терапии, частота гипотиреоза составила 18.5%, большинство из которых были 1 или 2 степени.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

Иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции развились у 1.7% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 5 степени у 0.1%, 1.3%, < 0.1% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени возникновения тяжелых кожных реакций составила 2.8 месяца (от 2 дней до 25.5 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяцев (в диапазоне от 1 дня до 47.1+ месяца). Тяжелые кожные реакции привели к прекращению применения пембролизумаба у 0.2% пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 95 пациентов, у 2 – с последствиями.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, иногда с летальным исходом (см. «Рекомендации по применению» и «Специальные предупреждения»).

Осложнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при классической лимфоме Ходжкина

14 пациентов с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 6 пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 1 – хроническая реакция РТПХ, фатальных случаев не было, у 2 пациентов развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени после режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью, один случай оказался фатальным. У одного пациента после трансплантации развился синдром приживления.

32 пациента с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 16 пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 7 – хроническая реакция РТПХ, 2 из этих пацентов умерли. Ни у одного пациента не развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени. После трансплантации ни у одного пациента не было синдрома приживления.

14 пациентов с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 8 пациентов развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 3 – хроническая реакция РТПХ, фатальных случаев не было. Ни у одного пациента не развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени. У одного пациента после трансплантации развился синдром приживления.

Повышение уровня печеночных ферментов при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом для лечения ПКР

У пациентов с ПКР, ранее не получавших лечение, при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась выше, чем ожидаемая, частота повышенния уровня АЛТ (20%) и АСТ (13%) 3 и 4 степени. Медиана времени до повышения уровня АЛТ составила 2.3 месяца (в диапазоне от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением уровня АЛТ в ≥3 раза от верхней границы нормы (2-4 степени, уровень АЛТ снизился до 0-1 степени в 94% случаев. 59% пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системную терапию кортикостероидами. 84% пациентов, у которых наблюдалось восстановление данных показателей, была повторно назначена монотерапия либо пембролизумабом (3%), либо акситинибом (31%), либо комбинация обоих препаратов (50%). Из этих пациентов у 55% не было повторного повышения АЛТ в >3 раза верхней границы нормы, и у всех пациентов с повторным повышением АЛТ в >3 раза верхней границы нормы наблюдалось восстановление данных показателей. Не было нежелательных явлений со стороны печени 5 степени.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

У пациентов, получавших монотерапию пембролизумабом, доля тех, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходного уровня до 3 или 4 степени, была следующей: снижение количества лимфоцитов – у 9.4%, уровня натрия – у 7.4%, гемоглобина – у 5.8%, снижение уровня фосфатов – у 5.3%, повышение уровня глюкозы – у 5.3%, АЛТ – у 3.3%, АСТ – у 3.1%, щелочной фосфатазы – у 2.6%, снижение уровня калия – у 2.3%, повышение уровня калия – у 2.1%, снижение уровня нейтрофилов – у 1.9%, снижение тромбоцитов – у 1.8%, повышение уровня кальция – у 1.8%, повышение билирубина – у 1.7%, снижение уровня кальция – у 1.5%, снижение уровня альбумина – у 1.4%, повышение уровня креатинина – у 1.3%, повышение уровня глюкозы – у 1.2%, снижение количества лейкоцитов – у 0.8%, повышение уровня магния – у 0.7%, натрия – у 0.5%, повышения уровня гемоглобина – у 0.4% и снижение уровня магния – у 0.2% пациентов.

У пациентов, получавших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, доля тех, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходного уровня до 3 или 4 степени, была следующей: снижение уровня нейтрофилов – у 41.3%, снижение количества лимфоцитов – у 26.9%, снижение количества лейкоцитов – у 24.8%, снижение уровня гемоглобина – у 21.9%, тромбоцитопения – у 14.9%, снижение уровня натрия – у 11.0%, снижение уровня калия – у 8.7%, фосфата – у 8.1%, повышение уровня АЛТ – у 6.1%, АСТ – у 5.7%, повышение уровня глюкозы – у 5.6%, повышение уровня билирубина – у 4.1%, снижение уровня кальция – у 3.8%, повышение уровня креатинина – у 3.5%, повышение уровня калия – у 3.4%, повышение уровня щелочной фосфатазы – у 3.2%, снижение уровня альбумина – у 2.9%, повышение уровня кальция – у 1.8%, снижение уровня глюкозы – у 1.1%, повышение уровня натрия – у 0.5% и гемоглобина – у 0.1% пациентов.

У пациентов, получавших пембролизумаб в сочетании с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдался сдвиг от исходного уровня к лабораторным отклонениям 3 или 4 степени, была следующей: повышение уровня липазы у 23.0% (не измерено у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение количества лимфоцитов – у 12.0%, снижение уровня натрия – у 11.4%, повышение уровня амилазы – у 11.2%, повышение уровня триглицеридов – у 11.2%, повышение уровня АЛТ – у 10.4%, АСТ – у 8.9%, повышение уровня глюкозы – у 7.8%, снижение уровня фосфатов – у 6.8 %, снижение уровня калия – у 6.1%, повышение уровня калия – у 5.1%, повышение уровня холестерина – у 4.5%, повышение уровня креатинина – у 4.4%, снижение уровня гемоглобина – у 4.2%, снижение уровня магния – у 4.0%, снижение уровня нейтрофилов – у 3.5%, повышение уровня щелочной фосфатазы – у 3.1%, тромбоцитоз – у 3.0%, повышение уровня билирубина – у 2.8%, гипокальциемия – у 2.2%, лейкопения – у 1.7%, повышение уровня магния – у 1.6%, повышение МНО протромбина – у 1.5%, снижение уровня глюкозы – у 1.4%, снижение уровня альбумина – у 1.2%, гиперкальцемия – у 1.2%, повышение уровня натрия – у 0.4% и гемоглобина – у 0.1% пациентов.

Иммуногенность

У 1.8% пациентов, получавших пембролизумаб в дозировке 2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, при этом у 0.4% пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Нет данных, подтверждающих изменения в профиле фармакокинетики или безопасности, связанных с появлением пембролизумаб-связывающих или нейтрализирующих антител.

Педиатрическая популяция

Наиболее частыми побочными реакциями (зарегистрированными не менее чем у 20% педиатрических пациентов) были гипертермия (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство нежелательных реакций, о которых сообщалось при монотерапии, имели степень тяжести 1 или 2. 47.2% пациентов имели 1 или более побочных реакций 3–5 степени, из которых 3.1% пациентов имели 1 или более побочных реакций, приведших к смерти.

Долгосрочные данные по безопасности пембролизумаба у подростков с меланомой IIB, IIC и III стадии, получавших адъювантную терапию, в настоящее время отсутствуют.

При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-БП-5№021845 от 08.10.2020.

← Предосторожности Взаимодействия →

Была ли страница полезной?