Комбивир (Зидовудин и ламивудин) · Таблетки, покрытые оболочкой
Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Клинические исследования не выявили клинически значимых взаимодействий между зидовудином и ламивудином.
Зидовудин метаболизируется в первую очередь ферментами глюкуронилтрансферазы (UGT); совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов UGT может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в моче опосредуется через белки-транспортёры органических катионов; совместное применение ламивудина с ингибиторами белка-транспортёра органических катионов или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.
Ламивудин и зидовудин в значительной степени не усваиваются при помощи ферментов цитохрома P450 (таких как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), а также они не ингибируют или не активируют эту ферментную систему. Поэтому взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидными и другими препаратами, метаболизируемыми крупными ферментами Р450, маловероятно.
Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых. Нижеуказанный список не следует рассматривать, в качестве исчерпывающего списка, но он представляет исследуемые классы.
Лекарственные препараты областям применения
Взаимодействие. Изменение среднего геометрического значения (%)
(Возможный механизм)
Рекомендации по совместному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Диданозин / Ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Нет необходимости в регулировании дозировки.
Диданозин / Зидовудин
Взаимодействие не исследовано.
Ставудин / Ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Комбинирование не рекомендуется.
Ставудин / Зидовудин
In vitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к пониженному действию обоих препаратов.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Атоваквон/Ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Ввиду ограниченности данных клиническое значение неизвестно.
Атоваквон/Зидовудин
(750 мг дважды в день с едой/ 200 мг. трижды в день)
AUC Зидовудина 33 %
AUC Атоваквона «
Кларитромицин/Ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Прием Комбивира и кларитромицина по отдельности, по крайней мере, через 2 часа
Кларитромицин/Зидовудин
(500 мг два раза в день/ 100 мг каждые 4 часа)
AUC Зидовудина ¯12 %
Триметоприм/ сульфаметоксазол
(Ко-тримоксазол)/ Ламивудин
(160 мг/800 мг один раз в день на протяжении 5 дней/ 300 мг единичная доза)
Ламивудин: AUC 40 %
Триметоприм: AUC «
Сульфаметоксазол AUC «
(ингибирование транспортёра органических катионов)
Нет необходимости в регулировке дозы Комбивира, если у пациента не нарушена функция почек.
При совместном приеме с ко-тримоксазолом пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Высокие дозы триметоприма / сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (ПЦП), и токсоплазмоза не были изучены, и их следует избегать.
Триметоприм/ сульфаметоксазол (Ко-тримоксазол) / зидовудин
Взаимодействие не исследовано.
ФУНГИЦИДЫ
Флуконазол / Ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Ввиду ограниченности данных клиническое значение неизвестно. Наблюдение за симптомами токсичности зидовудина.
Флуконазол / Зидовудин
(400 мг один раз в день/ 200 мг три раза в день)
AUC Зидовудина 74%
(ингибирование UDP-глюкуронилтрансферазы)
ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин / ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Недостаточно данных для рекомендации регулирования дозы.
Рифампицин / зидовудин (600 мг один раз в день/ 200 мг три раза в день)
AUC Зидовудина ¯48%
(воздействие UGP-глюкуронилтрансферазы)
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал / Ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Недостаточно данных для рекомендации регулирования дозы.
Фенобарбитал / Зидовудин
Взаимодействие не исследовано. Возможно небольшое понижение концентраций зидовудина в плазме из-за воздействия UGP-глюкуронилтрансферазы.
Фенитоин / Ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Отслеживание концентраций фенитоина.
Фенитоин / Зидовудин
AUC фенитоина ¯
Вальпроевая кислота/ Ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Ввиду ограниченности данных клиническое значение неизвестно. Наблюдение за симптомами токсичности зидовудина.
Вальпроевая кислота/ Зидовудин
(250 мг или 500 мг три раза в день / 100 мг три раза в день)
AUC Зидовудина 80%
(ингибирование UDP-глюкуронилтрансферазы)
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ H1 ГИСТАМИНА)
Ранитидин / ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин выводится только частично почечной органической катионной транспортной системой.
Нет необходимости в регулировании дозировки.
Ранитидин / зидовудин
Взаимодействие не исследовано.
Циметидин / ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин выводится только частично почечной органической катионной транспортной системой.
Нет необходимости в регулировании дозировки.
Циметидин / зидовудин
Взаимодействие не исследовано.
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Кладрибин / ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к потенциальному риску потери кладрибином эффективности в случае комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также подтверждают возможность взаимодействия ламивудина с кладрибином
Поэтому не рекомендуется одновременное применение ламивудина с кладрибином.
ОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Метадон / ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Ввиду ограниченности данных клиническое значение неизвестно. Наблюдение за симптомами токсичности зидовудина.
Необходимость регулировки дозы метадона маловероятна для большинства пациентов; иногда может понадобиться обратное титрование метадона.
Метадон / зидовудин
(от 30 до 90 мг один раз в день / 200 мг каждые 4 часа)
AUC Зидовудина 43%
AUC Метадона «
СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВЫВЕДЕНИЮ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ
Пробенецид / ламивудин
Взаимодействие не исследовано.
Ввиду ограниченности данных клиническое значение неизвестно. Наблюдение за симптомами токсичности зидовудина.
Пробенецид / зидовудин
(500 мг четыре раза в день / 2 мг/кг три раза в день)
AUC Зидовудина 106%
(ингибирование UDP-глюкуронилтрансферазы)
ПРОЧИЕ ПРЕПАРАТЫ
Раствор сорбитола (3,2 г, 10,2 г,
13,4 г)/ламивудин
Одноразовая доза - раствор ламивудина для приема внутрь, 300 мг
Ламивудин:
AUC¯ 14%; 32%; 36%
Cmax ¯ 28%; 52%, 55%.
Во всех возможных случаях следует избегать длительного сочетанного приема лекарственного препарата Комбивир с лекарственными препаратами, в состав которых входит сорбитол или другие полиспирты или моносахаридные спирты, оказывающие осмотическое действие (например, ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол). В случаях, когда сочетанное назначение является необходимым, следует рассмотреть необходимость в более частом мониторинге вирусной нагрузки ВИЧ-1.
Специальные предупреждения
Панкреатит: У пациентов, проходящих лечение ламивудином и зидовудином, случаи панкреатита развивались редко. Тем не менее, остается неясным, были ли такие случаи связаны с проведением антиретровирусного лечения или с первопричинным ВИЧ-ассоциированным заболеванием. В случае развития клинических признаков, симптомов или отклонений лабораторных показателей от нормы, указывающих на развитие панкреатита, лечение лекарственным препаратом Комбивир следует немедленно прекратить.
Лактоацидоз: При проведении лечения зидовудином сообщалось о развитии лактатацидоза, как правило ассоциированного с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в животе), не характерное чувство общего недомогания, потерю аппетита, потерю в весе, симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).
Лактатацидоз характеризуется высокой смертностью и может возникать на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.
Как правило, лактоацидоз развивается через несколько или много месяцев лечения.
В случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или бытро повышающихся уровней содержания аминотрансферазы следует отменить лечение зидовудином.
Следует с осторожностью вводить зидовудин всем без исключения пациентам (в особенности женщинам, страдающим ожирением), страдающим гепатомегалией, гепатитами или проявляющим признаки факторов риска развития заболеваний печени и жировой дегенерации печени (к числу таких факторов могут быть отнесены прием определенных медицинских препаратов и алкоголь). Пациенты с сочетанной инфекцией гепатита С, получающие лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут быть отнесены к группе особого риска. Пациенты, отнесенные к группе высокого риска, должны находиться под тщательным наблюдением.
Заболевание печени: Если ламивудин назначают одновременно для лечения ВИЧ и вируса гепатита В, следует изучить дополнительную информацию о применении ламивудина в лечении ВГВ-инфекции, представленную в краткой характеристике лекарственного препарата Зеффикс.
Безопасность и эффективность зидовудина не изучена у пацеинтов с серьезными первопричинными нарушениями печени.
Пациенты, страдающие хроническим гепатитом В или гепатитом С, проходящие лечение при помощи комбинированной антиретровирусной терапии, относятся к группе повышенного риска развития серьезных и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени. В случае конкомитантного антивирусного лечения гепатита В или гепатита С, просьба также ознакомиться с соответствующей информацией о данных медицинских препаратах.
В случае отмены лекарственного препарата Комбивир у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B, рекомендуется проводить периодический мониторинг показателей функции печени и маркеров репликации вируса гепатита B в течение 4 месяцев, так как отмена ламивудина может привести к острому рецидиву гепатита.
У пациентов с предшествующим нарушением функции печени, в том числе хроническим активным гепатитом, чаще наблюдают нарушение показателей функции печени в процессе проведения комбинированной антиретровирусной терапии и такие пациенты подлежат наблюдению в соответствии со стандартной практикой. В случае обнаружения признаков прогрессирующего заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть возможность прекращения или отмены лечения.
Пациенты, сочетанно инфицированные вирусом гепатита С: Одновременное применение рибавирина с зидовудином не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии.
Остеонекроз: Несмотря на то, что этиология считается многофакторной (включая прием кортикостероидов, потребление алкоголя, сильная иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось и у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-ассоциированным заболеванием и/или проходящих длительную комбинированноую антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости обращения к врачу в случае появления боли в суставах, скованности суставов или затрудненном движении.
Лекарственный препарат Комбивир не следует принимать с другими лекарственными препаратми, содержащими ламивудин, или лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин.
Комбинация ламивудина и кладрибина не рекомендуется.
Беременность
Как правило, в процессе принятия решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикального заражения ВИЧ новорожденных младенцев, следует учитывать данные, полученные при проведении исследований на животных, а также клинический опыт, полученный в процессе наблюдения и лечения беременных женщин. В рассматриваемом случае наблюдалось, что применение зидовудина беременными женщинами и последующее лечение новорожденных младенцев снижало коэффициент передачи ВИЧ от матери к ребенку. Большое количество данных, полученных у беременных женщин, принимающих ламивудин или зидовудин, указывают на отсутствие мальформационной токсичности (более 3000 результатов приема каждого лекарственного вещества в течение первого триместра беременности, в 2000 случаев пациенты принимали как ламивудин, так и зидовудин). На основании выше представленных данных можно сделать заключение о том, что у людей риск недоразвитости плода является маловероятным.
Действующие вещества, входящие в состав лекарственного препарата Комбивир, могут оказывать ингибирующее действие на репликацию ДНК клеток. При проведении одного исследования на животных наблюдалось внутриутробное канцерогенное действие зидовудина. Клиническая значимость таких показателей является не установленной.
В случае с пациентами, одновременно инфецированными гепатитом, которые проходят лечение лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, например лекарственным препаратом Комбивир, а затем беременеют, следует учитывать возможность рецидива гепатита после отмены ламивудина.
Митохондриальная дисфункция: при проведении исследований in vitro и in vivo было доказано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут вызывать разную степень повреждения митохондрий. Сообщалось о митохондриальной дисфункции ВИЧ-негативных младенцев, которые подвергались внутриутробному и перинатальному воздействию аналогами нуклеозидов .
Период лактации
Как ламивудин, так и зидовудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, сопоставимых с сывороточной концентрацией.
Данные, полученные у более чем 200 пар «мать/ребенок», которые проходили лечение ВИЧ, указывают на то, что уровни сывороточной концентрации ламивудина у естественно вскармливаемых детей, рожденных от матерей, проходящих лечение ВИЧ, являются очень низкими (< 4% от уровней сывороточной концентрации в материнском организме) и поступательно понижаются до неопределимых уровней по достижении естественно вскармливаемым ребенком возраста 24 недель. Данные о безопасности ламивудина у младенцев в возрасте до 3 месяцев отсутствуют.
После введения однократной дозы зидовудина на уровне 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам, средняя концентрация зидовудина в грудном молоке и сыворотке была аналогичной.
ВИЧ-инфицированным женщинам настоятельно рекомендуют не вскармливать грудью детей ни при каких обстоятельствах с целью предотвращения заражения ВИЧ.
Фертильность
При проведении исследований на самцах и самках крыс, ни зидовудин, ни ламивудин не оказывали негативного влияния на репродуктивную функцию. Нет никаких данных о влиянии как зидовудина, так и ламивудина на женскую репродуктивную функцию у человека.
При введении зидовудина не наблюдалось изменение количества, строения или подвижности сперматозоидов.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования по влиянию на способность управлять автомобилем и использовать оборудование не проводились. Следует соблюдать общепринятые меры предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№010563 от 23.10.2017.