Ламотриджин - санто® (Ламотриджин) · Таблетки жевательные 25 Миллиграмм
Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.
Уридин-5’-дифосфо (УДФ)-глюкуронилтрансферазы (UGTs) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Таким образом, лекарственные препараты, которые вызывают или ингибируют глюкуронирование, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), которые, как известно, также индуцируют UGT, также могут усиливать метаболизм ламотриджина.
Препараты, способные оказывать клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, представлены в таблице 1.
Таблица 1: Влияние других лекарственных препаратов на глюкуронизацию ламотриджина
Лекарственные препараты, оказывающие значимое ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина
Лекарственные препараты, оказывающие значимое индуцирующее действие глюкуронизацию ламотриджина
Лекарственные препараты, не оказывающие значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина
Вальпроат
Фенитоин
Окскарбазепин
Карбамазепин
Фелбамат
Фенобарбитал
Габапентин
Примидон
Леветирацетам
Рифампицин
Прегабалин
Лопинавир/ритонавир
Топирамат
Комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел**
Зонисамид
Атазанавир/ритонавир*
Литий
Бупропион
Оланзапин
Арипипразол
Лакосамид
Перампанел
* Для указаний по дозировке
** Применение других пероральных контрацептивов и ЗГТ не изучалось, хотя, они могут оказывать аналогичное действие на фармакокинетические параметры ламотриджина.
Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но это действие является умеренным и маловероятно, что оно имеет клинически значимые последствия.
Взаимодействия с противоэпилептическими препаратами
Вальпроат, ингибирующий глюкуронирование ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет средний период полувыведения ламотриджина почти в два раза. При одновременном применении вальпроата пациенты должны применять соответствующую схему лечения.
Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют UGTs и, следовательно, ускоряют метаболизм ламотриджина. При одновременном применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или примидона, пациенты должны применять соответствующую схему лечения.
Сообщалось о нежелательных реакциях со стороны центральной нервной системы, таких как головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения и тошнота у пациентов, принимающих карбамазепин, после начала применения ламотриджина. Обычно эти нежелательные реакции проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в исследовании с применением ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но снижение дозы не изучалось.
В литературе имеются сообщения о снижении уровней ламотриджина при применении ламотриджина одновременно с окскарбазепином. Однако, в проспективном исследовании у здоровых взрослых добровольцев, принимающих ламотриджин в дозе 200 мг и окскарбазепин в дозе 1200 мг, окскарбазепин не менял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не влиял на метаболизм окскарбазепина. Поэтому у пациентов, получающих одновременно окскарбазепин, следует использовать схему лечения для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотриджина.
В исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение фелбамата (1200 мг два раза в сутки) и ламотриджина (100 мг два раза в сутки на протяжении 10 дней) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина.
На основании ретроспективного анализа уровней препарата в плазме крови пациентов, получавших ламотриджин с габапентином и без него, было установлено, что габапентин не приводит к изменению видимого клиренса ламотриджина.
Потенциальные взаимодействия между леветирацетамом и ламотриджином оценивали путем определения сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Полученные данные показали, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.
Одновременное применение с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Отсутствуют фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином.
Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к повышению концентраций топирамата на 15%.
В исследовании у пациентов с эпилепсией одновременное применение зонизамида (от 200 до 400 мг/сутки) и ламотриджина (от 150 до 500 мг/сутки) в течение 35 дней не оказало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными припадками, одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сутки) не оказало влияние на концентрации ламотриджина в плазме крови.
В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых изучалась вспомогательная терапия перампанелом у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, самая высокая оцененная доза перампанела (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10%. Действие такой величины не считается клинически значимым.
Несмотря на наличие сообщений об изменениях концентраций других ПЭП в плазме крови, в контролируемых исследованиях отсутствуют доказательства влияния ламотриджина на концентрации одновременно применяемых ПЭП в плазме крови. Данные, полученные в исследованиях in vitro, показывают, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из мест связывания с белками.
Фармакокинетика лития не изменилась после применения лития глюконата безводного в дозе 2 г два раза в сутки на протяжении шести дней у 20 здоровых добровольцев при одновременном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сутки.
Бупропион при многократном приеме внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 пациентов, и вызывал только небольшое увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.
В исследовании у здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг, снижал AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 24% и 20%, соответственно. Как правило, действие такой величины, не будет иметь клиническую значимость. Ламотриджин в дозе 200 мг, не оказал влияние на фармакокинетику оланзапина.
Ламотриджин при многократном приеме внутрь в дозе 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона, применяемого однократно в дозе 2 г, у 14 здоровых взрослых добровольцев. После одновременного применения рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина, 12 из 14 добровольцев сообщили о появлении сонливости по сравнению с 1 из 20 при применении только рисперидона, при применении только ламотриджина никто не сообщил о появлении сонливости.
В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (от 100 до 400 мг/сутки), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сутки до окончательных 30 мг/сутки в течение 7 дней, а далее продолжали прием 1 раз в сутки в течение дополнительных 7 дней. Наблюдалось среднее снижение Cmax и AUC ламотриджина приблизительно на 10%. Не ожидается, что действие такой величины будет иметь клиническое последствие.
В экспериментах in vitro показано, что при совместной инкубации с амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом происходит минимальное ингибирование образования первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида. Эти эксперименты также позволяют предположить низкую вероятность ингибирования метаболизма ламотриджина под действием клозапина, флуоксетина, фенелзина, рисперидона, сертралина или тразодона. Кроме того, исследование метаболизма буфуралола с использованием препаратов микросом печени человека показало, что ламотриджин не снижает клиренс лекарственных препаратов, метаболизируемых преимущественно изоферментом CYP2D6.
Взаимодействия с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, применение 30 мкг этинилоэстрадиола/150 мкг левоноргестрела в виде таблетки комбинированного перорального контрацептива вызывало приблизительно двукратное увеличение клиренса ламотриджина, принимаемого внутрь, что привело к среднему снижению AUC и Cmax на 52% и 39%, соответственно. Сывороточные концентрации ламотриджина повышались на протяжении недели неактивного лечения (включая «неделю без применения контрацептива»), при этом концентрации препарата перед приемом очередной дозы в конце недели неактивного лечения были в среднем приблизительно в два раза выше, чем во время их одновременного применения. Не требуется коррекция рекомендуемых схем повышения дозы ламотриджина на основании применения исключительно гормональных контрацептивов, но поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить или уменьшить в начале или при прекращении приема гормональных контрацептивов.
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, ламотриджин, применяемый в дозе 300 мг в равновесном состоянии, не оказывал влияния на фармакокинетику этинилоэстрадиолового компонента комбинированного перорального контрацептива в таблетках. Наблюдалось умеренное повышение клиренса левоноргестрелового компонента, принимаемого внутрь, что привело к среднему снижению AUC и Cmax левоноргестрела на 19% и 12%, соответственно. Измерение сывороточных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время исследования показали некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя результаты определения сывороточной концентрации прогестерона показали отсутствие гормональных признаков овуляции у всех 16 женщин. Влияние умеренного увеличения клиренса левоноргестрела и изменений сывороточных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляторную активность яичников неизвестно. Влияние ламотриджина, применяемого в дозах, отличных от 300 мг/сутки, не изучалось, исследования с применением других женских гормональных препаратов не проводились.
В исследовании с участием 10 добровольцев мужского пола, рифампицин увеличивал клиренс ламотриджина и уменьшал период полувыведения ламотриджина за счет индукции печеночных ферментов, отвечающих за глюкуронизацию. При одновременном применении рифампицина, пациентам следует применять соответствующую схему лечения.
В исследовании с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижал концентрации ламотриджина в плазме крови, вероятно, за счет индукции глюкуронизации. При одновременном применении лопинавира/ритонавира, пациентам следует применять соответствующую схему лечения.
В исследовании у здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней приводил к снижению значений AUC и Сmax ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6%, соответственно. При одновременном применении атазанавира/ритонавира, пациентам следует применять соответствующую схему лечения.
Данные оценки в условиях in vitro показали, что ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов 2 со значением IC50, равным 53.8 мкМ. Одновременный прием ламотриджина с лекарственными средствами, выделяемыми почками, которые являются катионными переносчиками органических субстратов 2 (например, метформин, габапентин и варениклин), может привести к повышению уровня этих лекарственных препаратов в плазме крови. Клиническое значение этих данных не четко определено, однако следует соблюдать осторожность у пациентов, которым назначают данные лекарственные препараты.
Взаимодействия с лабораторными анализами
Сообщалось, что ламотриджин мешает проведению анализа в некоторых быстрых тестах мочи на наркотики, что может привести к ложно положительным результатам, особенно для фенциклидина (PCP). Для подтверждения положительного результата следует использовать более специфический альтернативный химический метод.
Специальные предупреждения
Информация о вспомогательных веществах
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® содержит в качестве вспомогательного вещества аспартам, который содержит источник фенилаланин, поэтому может оказаться вредным для людей с фенилкетонурией.
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, то есть, по сути, не содержит натрия.
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® содержит в качестве вспомогательного вещества лактозы моногидрат, поэтому пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-0№025934 от 13.07.2022.