Майсепт-500 (Микофеноловая кислота) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 Миллиграмм
Ацикловир
При одновременном применении микофенолата мофетила и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении ацикловира отдельно. Изменения фармакокинетики МФКГ (фенольные глюкурониды МФК) были минимальными (МФКГ увеличился на 8 %) и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что микофенолата мофетил и ацикловир, а также его предшественники, например, валацикловир, конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)
При совместном применении препарата Майсепт-500 c антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. При сравнении частоты отторжения трансплантата у пациентов, принимающих препарат Майсепт-500 одновременно с препаратами ИПН и без таковых, значительной разницы не наблюдалось. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при приеме гидроксидов магния и алюминия одновременно с препаратом Майсепт-500 концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Майсепт-500 с ИПН.
Лекарственные препараты, нарушающие кишечно-печеночную рециркуляцию (например, холестирамин, циклоспорин А, антибиотики)
Следует с осторожностью применять лекарственные средства, нарушающие кишечно-печеночную рециркуляцию, поскольку они могут снижать эффективность препарата Майсепт-500.
Холестирамин
После назначения разовой дозы микофенолата мофетила 1.5 г у здоровых добровольцев, на фоне предварительного приема 4 г холестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40 %. При одновременном назначении необходимо соблюдать осторожность ввиду высокой вероятности снижения эффективности препарата Майсепт-500.
Циклоспорин А
Циклоспорин А не влияет на фармакокинетику микофенолата мофетила.
Однако при прекращении одновременного приема циклоспорина можно ожидать увеличение AUC МФК примерно на 30 %. Циклоспорин А препятствует печеночно-кишечной рециркуляции MФК, что приводит к снижению экспозиции MФК на 30-50 % у пациентов после трансплантации почек, получающих Майсепт-500 и циклоспорин А, по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатасепт и аналогичные дозы препарата Майсепт-500. И наоборот, изменения экспозиции MФК следует ожидать при переключении пациентов с циклоспорина А на один из иммунодепрессантов, который не препятствует энтерогепатической рециркуляцию МФК.
Антибиотики, уничтожающие бактерии, продуцирующие β-глюкуронидазу, в кишечнике (например, аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и антибиотики пенициллинового класса) могут нарушать кишечно-печеночную рециркуляцию МФКГ/МФК, что приводит к снижению системного воздействия МФК. Доступна информация о следующих антибиотиках:
Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК приблизительно на 50 %. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии - исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК. Таким образом, при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата изменение дозы препарата Майсепт-500 обычно не требуется. Тем не менее, следует обеспечивать клинический контроль при комбинированном лечении и сразу после лечения антибиотиками.
Норфлоксацин и метронидазол
У здоровых добровольцев значимого взаимодействия при сопутствующем применении микофенолата с норфлоксацином или метронидазолом не наблюдалось. Тем не менее, комбинация норфлоксацина и метронидазола снижает уровень экспозиции МФК примерно на 30 % после однократного приема препарата Майсепт-500.
Триметоприм/сульфаметоксазол
Влияния на биодоступность МФК не наблюдалось.
Лекарственные препараты, влияющие на глюкуронизацию (например, изавуконазол, телмисартан)
Одновременное применение препаратов, влияющих на глюкуронирование МФК, может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении этих препаратов одновременно с препаратом Майсепт-500.
Изавуконазол
При одновременном применении изавуконазола наблюдалось увеличение экспозиции МФК (AUC0-∞) на 35%.
Телмисартан
Сопутствующий прием телмисартана и микофенолата приводил к снижению концентрации МФК приблизительно на 30 %. Телмисартан изменяет выведение МФК за счет усиления экспрессии гамма-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности гена UGT1A9. При сравнении частоты случаев отторжения трансплантата, потери трансплантата или возникновения неблагоприятных явлений у пациентов, получающих МФК, с/без сопутствующего приема телмисартана, клинических последствий фармакокинетического лекарственного взаимодействия выявлено не было.
Ганцикловир
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Майсепт-500 и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Майсепт-500 не нужно. Если Майсепт-500 и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяются у пациентов с почечной недостаточностью, необходимо подобрать дозу ганцикловира и тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Пероральные контрацептивы
Совместный прием препарата Майсепт-500 не оказывает воздействия на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов.
Рифампицин
Введение препарата Майсепт-500 (без циклоспорина) совместно с рифампицином приводило к снижению экспозиции МФК (AUC0-12) на 18 % - 70 %. При совместном назначении рифампицина рекомендуется контролировать экспозицию МФК и корректировать дозы препарата Майсепт-500 соответственно для поддержания клинической эффективности.
Севеламер
Снижение Cmax МФК и AUC0-12 на 30 % и 25 %, соответственно, отмечалось при совместном применении препарата Майсепт-500 с препаратом севеламер без каких-либо клинических последствий (т.е. отторжения трансплантата). Рекомендуется, однако, вводить Майсепт-500, по меньшей мере, за один час до или через три часа после приема севеламера, чтобы свести к минимуму воздействие на абсорбцию МФК. Данные о сопутствующем применении МФК с другими, кроме севеламера, фосфатными связующими веществами, отсутствуют.
Такролимус
У пациентов с трансплантатом печени, начавших лечение препаратом Майсепт-500 и такролимусом, значения AUC и Cmax МФК существенно не менялись. Для сравнения, увеличение AUC такролимуса примерно на 20 % наблюдалось при многократном введении доз препарата Майсепт-500 (1,5 г 2 раза в день) пациентам, принимающим такролимус после трансплантации печени. Тем не менее, у пациентов после трансплантации почек, концентрации такролимуса при приеме МФК не изменялись.
Живые вакцины
Живые вакцины не следует вводить пациентам с ослабленным иммунным ответом. Реакция антител на другие вакцины может быть снижена.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Возможное взаимодействие
При одновременном применении пробенецида и микофенолата мофетила у обезьян отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Специальные предупреждения
Новообразования
Пациенты, получающие лечение на основе иммунодепрессантов в комбинации с лекарственными средствами, включая Майсепт-500, находятся в группе повышенного риска развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, кожи. Данный риск, по-видимому, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием какого-либо конкретного средства. Как и у всех пациентов с повышенным риском развития рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Инфекции
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая препарат Майсепт-500, подвержены повышенному риску развития оппортунистических инфекций (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), включая сепсис и другие инфекции с летальным исходом. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или C, и инфекции, вызванные полиомавирусами (ВК-вирусная нефропатия, случаи ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или C у больных-носителей вирусов гепатита В или C, получавших иммуносупрессивную терапию. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к тяжелым последствиям вплоть до летального исхода, которое врачи должны принимать во внимание при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом, у которых отмечаются нарушение функции почек или неврологические симптомы. Микофеноловая кислота оказывает цитостатическое действие на В- и Т-лимфоциты, следовательно может возникнуть усиление тяжести течения COVID-19, и следует рассмотреть соответствующие клинические действия.
Случаи развития гипо-гаммаглобулинемии, ассоциированной с рецидивирующими инфекциями, наблюдались у пациентов, принимавших Майсепт-500 в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации сывороточных уровней IgG. Необходимо контролировать уровень иммуноглобулинов в крови у пациентов с рецидивирующими инфекциями на фоне приема Майсепт-500. В случаях длительной, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассматривать необходимость пересмотра терапии с учетом сильного цитостатического действия, оказываемого микофеноловой кислотой на Т- и В-лимфоциты.
Были опубликованы сообщения о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших МФК в комбинации с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев перевод с МФК на другой иммунодепрессант приводил к улучшению респираторных симптомов. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Имеются также отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых закончились летальным исходом. Рекомендуется обследовать пациентов, у которых развиваются кашель и одышка.
Система кроветворения и иммунная система
Пациенты, получающие Майсепт-500, подлежат мониторингу на предмет развития нейтропении, которое может быть обусловлено самим приемом препарата, приемом сопутствующих препаратов, вирусными инфекциями, или какой-либо комбинацией данных причин. Пациенты, получающие Майсепт-500, должны сдавать кровь на полный анализ еженедельно в течение первого месяца, два раза в месяц в течение второго и третьего месяца лечения, а затем ежемесячно в течение первого года. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1.3 х 103/мкл), может быть целесообразным прерывание или прекращение приема препарата Майсепт-500.
Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших Майсепт-500 в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении микофенолат мофетила неизвестен. ПККА может быть обратимой после снижения дозы препарата или его отмены.
Пациентов, принимающих Майсепт-500, следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках инфекции, внезапно появившихся синяках, кровотечениях или любых других признаков костномозговой недостаточности.
Пациентов следует предупредить, что во время лечения препаратом Майсепт-500 вакцинация может оказаться менее эффективной, и следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Может потребоваться вакцинация против гриппа. Врачам необходимо обратиться к установленным руководствам по вакцинации против гриппа.
Желудочно-кишечный тракт
Прием препарата Майсепт-500 может сопровождаться повышенным риском развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелыми заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
Майсепт-500 является ингибитором ИМФДГ (инозин монофосфатдегидрогеназа). Поэтому не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Взаимодействия
Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии со схем, содержащих иммунодепрессанты, которые нарушают энтерогепатическую рециркуляцию МПА, т.е. циклоспорин, к другим, лишенным этого эффекта, например такролимус, сиролимус, белатацепт или наоборот, так как это может привести к изменению экспозиции МФК. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл МФК (например, холестирамин, антибиотики), следует применять с осторожностью из-за их способности снижать уровни в плазме и эффективность препарата Майсепт-500. Терапевтический лекарственный мониторинг МФК может быть уместным при переходе на комбинированную терапию (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или для обеспечения адекватной иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечение антибиотиками, добавление или отмена взаимодействующих препаратов).
Не рекомендуется применять Майсепт-500 одновременно с азатиоприном, поскольку такое одновременное применение не изучалось.
Соотношение польза-риск микофенолата мофетила в комбинации с сиролимусом не установлено.
Особые категории пациентов
У пациентов пожилого возраста, по сравнению с более молодыми пациентами, повышен риск развития нежелательных явлений, таких как некоторые инфекции (включая инвазивную тканевую цитомегаловирусную инфекцию) и, возможно, кровотечения из ЖКТ и отек легких.
Тератогенный эффект
Микофенолат обладает сильным тератогенным действием у человека. Сообщалось о самопроизвольных случаях аборта (от 45% до 49%) и врожденных пороках развития (оценочная частота от 23% до 27%) после воздействия ММФ во время беременности. Таким образом, Майсепт-500 противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящих альтернативных методов лечения для предотвращения отторжения трансплантата. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о существующих рисках и следовать рекомендациям до, во время и после терапии МФК. Врачи должны убедиться, что женщины, принимающие микофенолат, осознают риск причинения вреда ребенку, необходимость эффективной контрацепции и немедленного обращения к врачу, если есть вероятность наступления беременности.
Контрацепция
Ввиду подтвержденных клинических данных, свидетельствующих о высоком риске абортов и врожденных пороков развития при применении микофенолата мофетила во время беременности, следует предпринять все усилия, чтобы избежать наступления беременности во время лечения. Таким образом, женщины репродуктивного возраста должны использовать по крайней мере одну форму надежной контрацепции перед началом терапии препаратом Майсепт-500, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии; если воздержание не является выбранным методом контрацепции. Предпочтительны одновременно две взаимодополняющие формы контрацепции, чтобы свести к минимуму возможность неэффективности контрацепции и нежелательной беременности.
Образовательные материалы
Чтобы помочь пациентам избежать воздействия микофенолата на плод и предоставить дополнительную важную информацию о безопасности, держатель регистрационного удостоверения предоставит образовательные материалы медицинским работникам. Образовательные материалы подкрепят предупреждения о тератогенности микофенолата, предоставят рекомендации по контрацепции до начала терапии и рекомендации по необходимости сдачи теста на беременность. Полная информация о тератогенном риске и мерах по предотвращению беременности должна быть предоставлена лечащим врачом женщинам репродуктивного возраста, при необходимости также пациентам мужского пола.
Содержание натрия
Препарат Майсепт-500 содержит менее 1 ммоль (0.6 мг) натрия на одну таблетку. Исходя из этого количества, можно считать, что препарат «свободен от натрия».
Женщины репродуктивного возраста
Следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Майсепт-500. Таким образом, женщины репродуктивного возраста должны использовать по крайней мере один вид надежной контрацепции перед началом терапии препаратом Майсепт-500, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии, если воздержание не является выбранным методом контрацепции. Предпочтение отдается одновременно двум взаимодополняющим формам контрацепции.
Мужчины
Имеющиеся ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития или выкидыша после воздействия микофенолата мофетила при применении мужчинами.
МФК обладает сильным тератогенным действием. Неизвестно, секретируется ли МФК в сперму. Расчеты, основанные на данных о животных, показывают, что максимальное количество МФК, которое потенциально может передаться женщине, составляет маленькое количество, вследствие чего не оказывает никакого эффекта. В исследованиях на животных микофенолат продемонстрировал генотоксичные свойства в концентрациях, превышающих терапевтические дозы для человека лишь в незначительной степени, следовательно, нельзя полностью исключать риска генотоксичного воздействия на сперматозоиды.
Рекомендуются следующие меры предосторожности: сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется использовать эффективный метод контрацепции во время лечения пациента мужского пола и в течение как минимум 90 дней после прекращения приема микофенолата мофетила. Пациенты мужского пола с репродуктивным потенциалом должны быть осведомлены и обсудить с квалифицированным медицинским работником возможные риски в случае планирования ребенка.
Фертильность
При пероральном введении микофенолата мофетила в дозах до 20 мг/кг/сут воздействия на фертильность самцов крыс не наблюдалось. Системное воздействие в данной дозировке в 2-3 раза превышает клиническое воздействие при рекомендуемой клинической дозе 2 г/сутки у пациентов с трансплантацией почки и в 1,3-2 раза превышает клиническую экспозицию при рекомендованной клинической дозе 3 г/сутки у пациентов с трансплантацией сердца. В исследовании женской фертильности и репродукции, проведенном на крысах, пероральные дозы 4,5 мг/кг/день вызывали пороки развития (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) у потомства первого поколения при отсутствии токсического воздействия на мать. Системная экспозиция в этой дозе примерно в 0,5 раза превышала клиническую экспозицию при рекомендуемой клинической дозе 2 г/сут для пациентов с трансплантацией почки и примерно в 0,3 раза превышала клиническую экспозицию при рекомендуемой клинической дозе 3 г/сут для пациентов с трансплантацией сердца. Никакого влияния на фертильность или репродуктивные параметры у самок или в последующем поколении не наблюдалось.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№019304 от 14.12.2023.