Метотрексат медак (Метотрексат) · Раствор для инъекций
Применение оксида азота усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к повышенной токсичности, такой как тяжелая, непредсказуемая миелосупрессия и стоматит, а в случае интратекального введения к повышенной тяжелой, непредсказуемой нейротоксичности. Хотя этот эффект может быть уменьшен путем введения фолината кальция (натрия), следует избегать одновременного применения оксида азота и метотрексата.
Одновременное применение L-аспарагиназы является антагонистическим в отношении эффектов метотрексата.
Холестирамин может увеличивать внепочечное выведение метотрексата путем прерывания энтерогепатической циркуляции.
Следует проявлять осторожность при одновременном введении концентрата эритроцитов (эритроцитарной массы) и метотрексата. У пациентов, которым вводили метотрексат в течение 24 часов и которым впоследствии делали переливание крови, наблюдалась повышенная токсичность, вызванная длительными высокими уровнями метотрексата в крови.
По данным редких сообщений, сульфонамид, триметоприм/ сульфаметоксазол усиливают угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, за счет уменьшения канальцевой секреции и/или аддитивного антифолатного эффекта. При наличии существующего дефицита фолиевой кислоты токсичность метотрексата увеличивается. Эффективность терапии метотрексатом может быть снижена при одновременном приеме тетрагидрофолиевой кислоты. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат (чрезмерная терапия «спасения»).
Пациенты, одновременно получающие терапию метотрексатом и другими потенциальными гепатотоксическими препаратами (например, лефлуномидом, азатиоприном, сульфасалазином, ретиноидами, спиртами), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с повышенным риском гепатотоксичности.
У пациентов, получающих лечение глюкокортикостероидами по поводу кожных проявлений опоясывающего герпеса, назначение метотрексата в редких случаях может приводить к развитию генерализованной формы герпетической инфекции.
Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может увеличивать риск развития панцитопении.
Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови за счет нарушения метаболизма первого прохождения. Поэтому сочетание метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы.
Нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин, ибупрофен) не следует назначать до или одновременно с высокодозной терапией метотрексатом, которую проводят, например, для лечения остеосаркомы. При применении некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов совместно с метотрексатом сообщалось о повышении и более длительном сохранении уровней метотрексата в крови, что приводило к летальным исходам вследствие тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Эти лекарственные препараты уменьшали канальцевую секрецию метотрексата на модели у животных и могли повышать его токсичность за счет повышения уровня метотрексата в крови.
Антибиотики для приема внутрь, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на энтерогепатическую циркуляцию путем подавления микрофлоры кишечника и метаболизма лекарственного препарата бактериями.
Пенициллины и сульфонамиды могут уменьшать почечный клиренс метотрексата. Введение низких и высоких доз метотрексата могут приводить к повышению уровня метотрексата в крови с последующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.
Снижение концентрации фенитоина наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которые получали преднизон, винкристин, меркаптопурин, высокодозный метотрексат и терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия).
Применение пириметамина и ко-тримоксазола (триметоприма) в сочетании с метотрексатом может вызывать острую мегалобластную панцитопению, вероятно, из-за аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты.
Применение прокарбазина при высокодозной терапии метотрексатом увеличивает риск развития нарушений функции почек.
Одновременное применение ингибиторов протонного насоса может приводить к задержке выведения и повышению уровня метотрексата в крови.
Пациенты, получающие одновременно терапию метотрексатом и этетринатом, метаболитом ацитретина, или другими ретиноидами, должны находиться под тщательным наблюдением по поводу возможного повышения риска гепатотоксичности.
Совместное применение метотрексата и теофиллина может уменьшать клиренс теофиллина. Следует контролировать уровни теофиллина в крови при одновременном применении с метотрексатом.
Салицилаты, производные амидопирина, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, тетрациклины, сульфонамиды, доксорубицин, пробенецид и п-аминобензойная кислота, сахароснижающие препараты и диуретики вытесняют метотрексат из связи с белками плазмы крови и могут увеличивать его токсичность.
Салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, п-аминогиппуровая кислота, пробенецид, пенициллин и сульфонамиды могут снижать секрецию метотрексата в почечных канальцах и, особенно при применении низкодозного метотрексата, повышать его токсичность. Одновременное применение метотрексата с данными препаратами требует тщательного мониторинга.
В случае премедикации лекарственными препаратами, вызывающими миелосупрессивные или иммуносупрессивные эффекты (например, цитостатиками, сульфонамидами, хлорамфениколом, дифенилгидантоином, производными амидопирина), можно наблюдать усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессию.
Одновременное применение метамизола и метотрексата может усиливать токсическое влияние метотрексата на кроветворение, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать их совместного применения.
Последовательное применение метотрексата и 5-фторурацила может привести к синергическому усилению цитотоксических эффектов.
Одновременное применение с потенциально нефротоксичными цитостатиками, такими как цисплатин, может приводить к усилению нефротоксических эффектов.
Специальные предупреждения
Особые группы пациентов
Применение в педиатрии
Метотрексат следует применять у детей с осторожностью. Лечение следует проводить в соответствии с действующими протоколами терапии у детей.
Сообщалось о развитии тяжелой нейротоксичности, которая неожиданно часто проявлялась как генерализованные или парциальные эпилептические припадки у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат внутривенно в промежуточной дозе (1 г/м² ППТ). У пациентов обычно отмечались признаки симптоматической лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцификатов при диагностической визуализации.
Пациенты пожилого возраста
Метотрексат следует применять крайне осторожно у пациентов пожилого возраста. Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов пожилого возраста в отношении выявления ранних признаков токсичности метотрексата. Клиническая фармакология метотрексата не была хорошо изучена у пациентов пожилого возраста.
Следует рассмотреть снижение дозы у пациентов пожилого возраста из-за снижения функции печени и почек, а также в связи с уменьшением запаса фолатов, которое происходит с возрастом. Для пациентов старше 55 лет применяются модифицированные протоколы лечения, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.
Натрий
Флакон 10 мл
Один флакон объемом 10 мл содержит 115.01 мг натрия, что эквивалентно 5.75% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека 2 г.
Флакон 50 мл
Один флакон объемом 50 мл содержит 575.04 мг натрия, что эквивалентно 28.75% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека 2 г.
Фертильность
Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у человека метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии. Поскольку метотрексат может быть генотоксичным в более высоких дозах, по возможности, до начала терапии женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре; мужчины должны обратиться за консультацией о возможности консервации спермы перед началом лечения.
Контрацепция у женщин
Женщинам следует избегать беременности во время терапии метотрексатом, а также необходимо применять эффективные методы контрацепции во время лечения метотрексатом и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после его завершения. Перед началом терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития плода, связанных с метотрексатом, а наличие беременности должно быть исключено с помощью соответствующих мер, например, теста на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует повторять по мере необходимости (например, после любого перерыва в использовании контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по вопросам предупреждения и планирования беременности.
Контрацепция у мужчин
Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. В исследованиях на животных было показано, что метотрексат является генотоксичным, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития плода или выкидыша у женщин при воздействии низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю). Данных для оценки рисков пороков развития плода или выкидыша у женщин после воздействия на организм отца в отношении более высоких доз метотрексата недостаточно.
В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам-женщинам рекомендуется применять надежные методы контрацепции во время лечения партнера мужского пола и в течение как минимум 3 месяцев после завершения введения метотрексата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии или в течение 3 месяцев после завершения лечения метотрексатом.
Применение во время беременности и лактации
Беременность
Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в период до шести месяцев после завершения лечения, пациентке необходима медицинская консультация относительно риска вредного воздействия метотрексата на плод, а также необходимо провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.
В исследованиях на животных метотрексат показал репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра. Было показано, что метотрексат является тератогенным для человека; сообщалось, что он вызывает гибель плода, выкидыши и/или врожденные пороки развития (например, черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, нарушения развития центральной нервной системы и пороки развития конечностей).
Метотрексат является мощным человеческим тератогеном, вызывающим повышенный риск спонтанных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития в случае применения во время беременности.
• Сообщалось о спонтанных абортах у 42.5% беременных женщин, подвергшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю), по сравнению с 22.5% у пациентов, которым назначали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.
• Серьезные пороки развития возникали у 6.6% живых новорожденных у женщин, подвергавшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4% живых новорожденных от пациенток, которые получали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.
Получено недостаточно данных относительно воздействия метотрексата в дозах выше 30 мг/неделю во время беременности, но можно ожидать более высокую частоту возникновения спонтанных абортов и врожденных пороков развития, особенно, при дозировках, обычно используемых при онкологических показаниях.
При прекращении терапии до зачатия сообщалось о нормальном течении беременности.
Метотрексат не следует назначать во время беременности, особенно в течение первого триместра беременности. В каждом отдельном случае польза от лечения должна быть сопоставлена с возможным риском для плода. Если данный лекарственный препарат применяется во время беременности, или если беременность возникает на фоне применения метотрексата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Период лактации
Метотрексат проникает в грудное молоко человека. Поскольку метотрексат может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Если возникнет необходимость в применении в период кормления грудью, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.
Во время терапии метотрексатом могут возникать симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как утомляемость и головокружение, поэтому в отдельных случаях метотрексат может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами.
Рекомендации по применению
Примечание: Метотрексат медак раствор для инъекций 100 мг/мл не показан для интратекального и внутрижелудочкового введения.
Метотрексат должен назначаться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии антиметаболитами и лечения в соответствии с зарегистрированными показаниями. Схема лечения должна определяться на индивидуальной основе для каждого пациента с учетом действующих протоколов лечения.
Способ и путь введения
Метотрексат можно применять в виде внутривенной, внутримышечной или внутриартериальной инъекции, а также внутривенной инфузии.
Режимы дозирования
При терапии высокими дозами метотрексат вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии (в растворе глюкозы, изотоническом растворе хлорида натрия). Дозы обычно рассчитываются по массе или площади поверхности тела (ППТ) пациента. Дозы препарата, превышающие 100 мг, обычно вводят путем внутривенной инфузии.
Из имеющихся в наличии следует применять лекарственные препараты с наименьшим содержанием метотрексата. Имеются сообщения о случаях летальной токсичности после внутривенного введения ошибочно рассчитанных доз. Поэтому необходимо внимательно рассчитывать дозу метотрексата для каждого пациента.
Перед началом комбинированной терапии, включающей высокие дозы метотрексата, число лейкоцитов и тромбоцитов должно превышать соответствующие минимальные значения (лейкоциты от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты от 50 000 до 100 000/мкл). При проведении терапии высокими дозами необходимо контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови через регулярные временные интервалы. Частота отбора проб и максимальные значения токсических уровней метотрексата в сыворотке крови, которые требуют таких мер, как увеличение дозы фолината кальция (натрия) или внутривенного введения жидкости, могут быть взяты из действующих протоколов терапии.
Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми оболочками. Если метотрексат попал на кожу, его следует немедленно смыть большим количеством проточной воды в течение, как минимум, десяти минут.
При лечении метотрексатом необходимо обязательное измерение его уровня в крови. Терапия метотрексатом классифицируется в соответствии со следующей схемой:
Низкодозная терапия
Однократная доза менее 100 мг/м²
Среднедозная терапия
Однократная доза от 100 мг/м² до 1000 мг/м²
Высокодозная терапия
Однократная доза более 1000 мг/м²
После введения метотрексата в виде однократной дозы, превышающей 100 мг/м², следует вводить фолинат кальция (натрия) (см. Терапия «спасения» фолинатом кальция (натрия)).
Высокодозная терапия метотрексатом (>1000 мг/м² ППТ)
Высокие дозы препарата могут приводить к преципитации метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. Для предупреждения преципитации метотрексата в почках рекомендуется поддерживать высокий уровень диуреза и осуществлять подщелачивание мочи до рН 6.5–7.0 путем приема внутрь или внутривенного введения бикарбоната натрия (например, 5 раз по 625 мг в таблетках каждые три часа) или ацетазоламида (например, по 500 мг внутрь четыре раза в сутки).
Высокодозную терапию метотрексатом следует проводить только в том случае, когда уровень креатинина находится в пределах нормы. Если имеются данные, указывающие на ухудшение функции почек (например, выраженные побочные эффекты после предшествующей терапии метотрексатом или нарушение оттока мочи), необходимо определить клиренс креатинина. Следует ознакомиться с действующими протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения препарата. Высокодозная терапия метотрексатом должна сопровождаться терапией «спасения» фолинатом кальция (натрия).
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024985 от 07.04.2021.